一种无定型Venetoclax与药用辅料的固体分散体及其制备方法技术

一种无定型Venetoclax与药用辅料的固体分散体及其制造方法，其包含Venetoclax与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，Venetoclax为无定型态，所述固体分散体的X‑射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰后无Venetoclax的晶体的特征峰。本发明专利技术的Venetoclax和药用辅料的固体分散体稳定性及分散性良好，增加了Venetoclax的溶出度，更有利于提高药物制剂的生物利用度和机体对药物的吸收，在加速试验条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明专利技术的无定型固体分散体的制备方法操作简单，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。

A solid dispersion and preparation method of an amorphous Venetoclax and medicinal excipient

A solid amorphous Venetoclax and dispersion of medicinal materials and manufacturing method thereof, comprising Venetoclax and pharmaceutical excipients, the weight ratio of 1:0.1 to 100, among them, Venetoclax is amorphous, characteristic peaks of X X-ray powder diffraction spectra of the solid dispersions of pharmaceutical excipients deducted after peak Venetoclax background the crystal. Solid Venetoclax and medicinal materials of the invention of the dispersion stability and good dispersion, increase the dissolution of Venetoclax, more conducive to improve drug bioavailability and the body's absorption of drugs, under the condition of accelerated test, can maintain good physical stability and chemical stability. The preparation method of the amorphous solid dispersion of the invention is simple in operation, low in cost, good in reproducibility, easy to be realized and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种无定型Venetoclax与药用辅料的固体分散体及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种无定型Venetoclax与药用辅料的固体分散体及其制备方法。
技术介绍
Venetoclax，化学名为4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-环己-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺，商品名为Venclexta，是美国艾伯维公司和瑞士罗氏公司联合开发的一种B-细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂，用于治疗带有17p基因突变并且曾接受过至少一种治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者，于2016年4月11日，获美国食品和药品监管局(FDA)批准上市。Venclexta是FDA批准的首个B细胞淋巴瘤因子-2抑制剂，之前FDA已授予其突破性药物认定、优先审查资格、加速审批资格。值得一提的是，截至目前，Venclexta已斩获FDA3个突破性药物资格。BCL-2蛋白支持癌细胞的生长，并且在许多CLL患者中过度表达，代表着血液癌症治疗的一个新靶标。Venclexta能够帮助恢复让白血病细胞自我毁灭的自然过程，代表着预后极差且治疗选择十分有限的17p删除突变CLL患者群体中的一种新的治疗方式。业界对Venclexta的商业前景也十分看好。该药物的结构如式(I)所示：虽然Venetoclax的疗效已获得广泛认可，但仍然存在一些缺陷。专利CN103328474公开了Venetoclax的无定型和多种晶型，包括：游离碱的无水无晶型、游离碱水合物晶型、游离碱溶剂合物以及盐酸盐晶型、盐酸盐溶剂合物。该专利指出无定型因纯化困难，难以作为药物活性成分而用于药物制剂的制备。该专利同时指出，可通过盐或晶型调节和改良药物活性成分的物理化学性质，使之更适于药物制剂的开发和生产。但热力学稳定的晶型会使活性成分在水中的溶解度会降低，从而影响药物的生物利用度。药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，因此，开发该药物溶解性更好、生物利用度更高的固体形式就显得很有必要。药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，一般具有更好的溶解性，在药物制备中有着重要的用途。因此，通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品质的药物就显得十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种Venetoclax与药用辅料的固体分散体及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的Venetoclax与药用辅料的固体分散体，增加了Venetoclax的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。为了达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种Venetoclax与药用辅料的固体分散体，该固体分散体包含Venetoclax与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的Venetoclax为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无Venetoclax的晶体的特征峰。进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。优选地，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。本专利技术提供一种Venetoclax与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：1)将Venetoclax和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含Venetoclax和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，Venetoclax与溶剂的重量比为0.001～100:1，Venetoclax与药用辅料的重量比为1:0.1～100；2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的Venetoclax与药用辅料的固体分散体。进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。优选地，步骤1)中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、微晶纤维素、聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。又，步骤1)所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，步骤2)除去溶剂的方法包括：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。本专利技术还提供了一种药用组合物，所述药用组合物包含含有无定形态的Venetoclax的固体分散体和至少一种的药学上可接受的辅料。进一步，以上任一所述的组合物用于制备治疗肿瘤疾病、免疫性疾病和自身免疫性疾病的药物的用途，其中肿瘤疾病选自：间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内的黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、胃肠(胃、结直肠和/或十二指肠)、慢性淋巴细胞性白血病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞(肝脏和/或胆管)癌、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性中枢神经系统脑肿瘤、霍奇金并、慢性或急性白血病、慢性粒细胞白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和/或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统的瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体肿瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管上皮癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜细胞瘤及其组合。本专利技术的Venetoclax与药用辅料的固体分散体，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰无Venetoclax结晶态的特征峰，表明Venetoclax为无定型状态。现有技术中一般使用Venetoclax的结晶态，未见其无定型态的报道。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，而本专利技术的Venetoclax为无定型态，分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，固体物质中的分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Venetoclax与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包含Venetoclax与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的Venetoclax为无定型态，所述固体分散体的X‑射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无Venetoclax晶体的特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种Venetoclax与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包含Venetoclax与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的Venetoclax为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无Venetoclax晶体的特征峰。2.根据权利要求1所述的Venetoclax与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。3.根据权利要求1所述的Venetoclax与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、微晶纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。4.一种Venetoclax与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：1)将Venetoclax和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含Venetoclax和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，Venetoclax与溶剂的重量比为0.001～100:1，Venetoclax与药用辅料的重量比为1:0.1～100；2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的Venetoclax与药用辅料的固体分散体。5.根据权利要求4所述的Venetoclax与药用辅料的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。6.根据权利要求4所述的Venetoclax与药用辅料的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：张席妮，熊志刚，周涛，涂福荣，熊理查，
申请(专利权)人：常州爱诺新睿医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32