一种L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物及其制备方法技术

一种L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物及其制造方法，其包含L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料，L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐为无定型态，所述组合物的X-射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰后无L-5-甲基四氢叶酸或其盐的晶体的特征峰。本发明专利技术的L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐和药用辅料的组合物稳定性及分散性良好，增加了L-5-甲基四氢叶酸或其盐的溶出度，更有利于提高药物制剂的生物利用度和机体对药物的吸收，在加速试验条件下，能保持良好的物理及化学稳定性。本发明专利技术的无定型组合物的制备方法操作简单，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。

Composition of L-5- or its pharmaceutically acceptable salt and medicinal auxiliary material and preparation method thereof

Salt composition and medicinal supplementary material for L-5- 5-methyltetrahydrofolic acid or a pharmaceutically acceptable and a manufacturing method thereof, which contains salt and medicinal materials L-5- methyltetrahydrofolic acid or its pharmaceutically acceptable L-5-, 5-methyltetrahydrofolic acid or a pharmaceutically acceptable salt is amorphous, the characteristic peaks of the X- ray powder diffraction spectrum the composition of medicinal materials deducted background after peak without L-5- 5-methyltetrahydrofolic acid or its salt crystals. Composition stable salt and medicinal auxiliary materials of the present invention L-5- methyltetrahydrofolic acid or a pharmaceutically acceptable and good dispersion, increased L-5- 5-methyltetrahydrofolic acid or its salt dissolution, more conducive to improve drug bioavailability and the body's absorption of drugs, under the condition of accelerated test, can keep the physical and good chemical stability. The preparation method of the amorphous composition of the invention has the advantages of simple operation, low cost, good reproducibility and easy realization, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物及其制备方法。
技术介绍
L-5-甲基四氢叶酸的化学名称为N-(5-甲基)-6(S)-5,6,7,8,-四氢蝶酰基-L-谷氨酸，简称(6S)-5-MTHF，结构式如下：L-5-甲基四氢叶酸是叶酸最具生物活性和功能的形式，是叶酸参与生理代谢的唯一途径，也是出现在动物血浆和细胞游离叶酸存在的唯一形式。主要用于药物活性成分和食品添加剂，有预防胎儿神经管缺陷、动脉硬化，治疗巨幼红细胞性贫血，增强氟化嘧啶的治疗效果，治疗例如牛皮癣和风湿性关节炎的自身免疫疾病。孕激素和5-甲基四氢叶酸联合用药在治疗子宫内膜异位症并同时减轻治疗副作用以及降低怀孕期间的先天畸形的风险等方面的应用。虽然L-5-甲基四氢叶酸的疗效已获得广泛认可，但仍然存在一些缺陷。L-5-甲基四氢叶酸及其盐非常不稳定，特别对氧化高度敏感[见A.1.Fiitzhugh,蝶啶(Pteridines)4(4)，187-191(1993)]，因此有必要开发一种稳定的固体形态以用作药物活性成分和食品添加剂。专利CN1154648C公开了在高于60℃的溶液中处理L-5-甲基四氢叶酸的钙盐，使钙盐从极性溶剂中结晶，获得了四种优异稳定性的L-5-甲基四氢叶酸钙的晶型。虽然这四种晶型是热力学稳定的晶型，稳定型良好，但这四种晶型在水中的溶解度极低，该药物为难溶性药物，其极低的水溶性严重影响了药物的生物利用度。专利CN1154648C同时也公开了L-5-甲基四氢叶酸钙的无定型，虽然有较好的溶解度，但无定形态的L-5-甲基四氢叶酸盐化学稳定性非常差，难以达到药用和食用的要求。药物的固体形态直接影响原料药的稳定性、溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的稳定性、生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，由于晶型L-5-甲基四氢叶酸盐在生物利用度方面的不足和无定型药物稳定性不足，寻找新的无定型L-5-甲基四氢叶酸及其盐的固体分散体及其制备方法就显得十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物，增加了L-5-甲基四氢叶酸或其盐的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。为了达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物，该组合物包含L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐为无定型态，所述组合物的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无L-5-甲基四氢叶酸或其盐的晶体的特征峰。进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。优选地，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至少一种。本专利技术提供了一种L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物的制备方法，包括如下步骤：1)将L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含L-5-甲基四氢叶酸或其盐和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与溶剂的重量比为0.001～100:1，L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的重量比为1:0.1～100；2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物。进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。优选地，步骤1)中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至少一种。又，步骤1)所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，步骤2)除去溶剂的方法包括：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。本专利技术中的组合物是指混合物、复合物、共聚物、共沉淀物、共晶、固体分散体、溶剂合物和水合物。本专利技术的L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰无L-5-甲基四氢叶酸结晶态的特征峰，表明L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐为无定型状态。现有技术中一般使用L-5-甲基四氢叶酸的结晶态，未见其无定型态的报道。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，而本专利技术的L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐为无定型态，分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高L-5-甲基四氢叶酸或其盐的生物利用度。本专利技术将L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐和药用辅料混合均匀后，使用“固体分散剂”法，通过药用辅料的多聚体网状结构将药物分子阻隔，抑制结晶的发生，使其保持分散和无定型状态。本专利技术采用应用广泛、价格低廉、溶解性好的药用辅料，这些药用辅料与L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐混合，配合蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥和热熔挤出等技术可以得到L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐的无定型形式。本专利技术选用在药学上应用广泛的、价格低廉的辅料，得到L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物，稳定性和分散性良好，易于开发制剂配方，本专利技术的制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：1)本专利技术制备的无定型L-5-甲基四氢叶酸或其盐与药用辅料的组合物具有高度分散性及稳定性，在制成固体制剂后，经过崩解可使药物粒子的分散程度更好，分散及溶出速度更快，有利于药物的吸收。因此，无定型状态药物的溶出度明显增加，更有利于机体对药物的吸收，提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种L‑5‑甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物，其特征在于，所述组合物包含L‑5‑甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的L‑5‑甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐为无定型态，所述组合物的X‑射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无L‑5‑甲基四氢叶酸或其盐晶体的特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物，其特征在于，所述组合物包含L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐为无定型态，所述组合物的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无L-5-甲基四氢叶酸或其盐晶体的特征峰。2.根据权利要求1所述的L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物，其特征在于，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。3.根据权利要求1所述的L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物，其特征在于，所述药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至少一种。4.一种L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物的制备方法，包括如下步骤：1)将L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与溶剂的重量比为0.001～100:1，L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受...

【专利技术属性】
技术研发人员：张席妮，熊志刚，资春鹏，周涛，杨庆昆，
申请(专利权)人：常州爱诺新睿医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32