用于治疗和预防肿瘤的甲苯哒唑多形体制造技术

甲苯哒唑为一种抗寄生虫药物，具有超过40年的安全使用史。最近甲苯哒唑被重新利用，用于成胶质细胞瘤治疗。甲苯哒唑存在三种多形体(polymorph)，但现有药物的多形体相对含量不同，并且不同多形体的抗癌治疗相关性是未知的。作为口服药物，甲苯哒唑多形体C为优异的形式，并以有效浓度到达脑和脑肿瘤。通过将甲苯哒唑与P‑糖蛋白抑制剂组合进一步提高功效。甲苯哒唑也可以用于其他癌症的治疗，以及作为化疗防护剂。

Toluidazole, which is used for the treatment and prevention of tumor

Tolazol, a kind of anti parasitic drug, has a history of safe use over 40 years. Recently, toluidazole has been reused for the treatment of glioma. There are three kinds of polyhedrosis (polymorph) in toluidazole, but the relative content of the polyhedrosis of different drugs is different, and the correlation between different polytypes of anticancer therapy is unknown. As an oral drug, toluidazole C is an excellent form and reaches the brain and brain tumors with effective concentration. The mebendazole and P glycoprotein inhibitor combination to further improve the efficacy. Tolazol can also be used for the treatment of other cancers and as a protective agent for chemotherapy.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防肿瘤的甲苯哒唑多形体本专利技术根据由国立神经障碍与中风研究所(NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke)授予的R25NS065729以及来自美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)的P30-CA006973、UL1-RR025005和1S10RR026824-01在政府支持下进行。政府在本专利技术中具有一定权利。专利技术
本专利技术涉及药物学领域。特别地，本专利技术涉及癌症治疗剂。专利技术背景中枢神经系统(CNS)癌症难以治疗，因为大多数全身施用的治疗剂不能在颅内肿瘤中达到有效浓度(1)。这由血脑屏障(BBB)部分地解释。在CNS中，BBB沿着包括紧密连接(tightjunctions)的所有毛细管存在，从而阻断大的和亲水性的分子传递至CNS组织。据估计，仅约2％的小分子药物能够有效地跨越BBB(2)。甲苯哒唑(MBZ)已经安全地用作人类抗寄生虫药物超过四十多年，并且显示出针对颅内蠕虫感染的功效。我们最近在原位神经胶质瘤和成神经管细胞瘤啮齿动物模型中证明了MBZ的临床前功效(3，4)。MBZ显著降低肿瘤生长并改进携带脑肿瘤小鼠的存活率。基于这些结果，开始了用于新诊断的高级神经胶质瘤患者的具有MBZ剂量递增的I期临床试验(NCT01729260)。已经产生了支持MBZ的几种抗癌机制，包括微管蛋白结合、激酶抑制、抗血管生成和促凋亡的证据(3-8)。然而，MBZ的脑渗透和药代动力学的重要特征仍有待确定。这种理解对潜在地改进MBZ的临床使用是重要的。MBZ为高度疏水性的，并且可以基于结晶条件形成三种不同的多形体(polymorph)(9)。多形体A、B和C(MBZ-A、MBZ-B和MBZ-C)在驱虫药(anthelmintic)应用中显示了在溶解度、毒性和治功效果方面的独特特征(10-12)。虽然三种多形体的抗肿瘤功效的差异尚未被研究，然而，该信息可能对未来的MBZ癌症治疗至关重要，因为药物制剂可能包含不同量或组合的各种多形体。进一步研究的另一个关键原因是，多形体C(在驱虫药使用中最有效的多形体)可以随时间转化成不太有效的多形体A，特别是在较高的温度和湿度下(13)。由于多形体仅以固体形式存在，并且MBZ仅为口服药物，研究不同多形体的相关抗肿瘤特性最好通过经由口服施用MBZ多形体确定动物模型中的生物可利用度和功效来完成。本领域对鉴定用于治疗癌症，特别是脑癌的更有效、更一致且更安全的治疗剂存在持续需求。专利技术概述根据本专利技术的一个方面，提供了甲苯哒唑的药物制剂。制剂中甲苯哒唑的至少90％为多形体C，并且制剂为粒状的。根据本专利技术的另一个方面，提供了一种甲苯哒唑的药物制剂，所述药物制剂包含多形体C和P-糖蛋白的抑制剂。根据本专利技术的另一个方面，提供了一种药物制剂，所述药物制剂包含甲苯哒唑和非甾族抗炎药物(NSAID)。本专利技术的另一个方面为施用甲苯哒唑药物制剂的方法。甲苯哒唑药物制剂可以是其中制剂中甲苯哒唑的至少90％为多形体C的粒状的制剂，或它可以是多形体C和P-糖蛋白的抑制剂的组合制剂，或它可以是包含多形体C和NSAID的甲苯哒唑制剂。根据该方法，在摄入食物之前将制剂应用于食物。根据本专利技术的仍然另一个方面，提供了监测甲苯哒唑药物制剂的抗癌效力的方法。测定包含甲苯哒唑的药物制剂，并且确定多形体C的量和多形体A的量。本专利技术的另一个方面为一种治疗肿瘤或降低人类发展肿瘤的风险的方法。甲苯哒唑的药物制剂，无论是其中甲苯哒唑的至少90％为多形体C的粒状的制剂、还是多形体C和P-糖蛋白的抑制剂的组合制剂、还是多形体C和NSAID的组合制剂，被施用或分配至人类以便口服摄入。所述人类患有肿瘤或处于提高的发展肿瘤的风险。本专利技术的另外的方面为用于治疗肿瘤或降低发展肿瘤的风险的试剂盒。试剂盒包含(a)甲苯哒唑(任选地包含多形体C)和(b)P-糖蛋白的抑制剂或NSAID。本专利技术的又另一个方面为治疗人类的肿瘤或降低发展肿瘤的风险的方法。将甲苯哒唑(任选地包含多形体C)和P-糖蛋白的抑制剂或NSAID施用或分配至人类以便口服摄入。本领域技术人员在阅读说明书后将是明显的这些和其他实施方案为本领域提供了用于对抗高度难治性癌症的工具。附图简述图1A-1E.MBZ-C为具有有限毒性的最有效的多形体。图1A和图1B.来自以下不同供应商的MBZ多形体和MBZ片剂的红外光谱：S2015和S2017(Aurochem)、Teva(在RT储存2年之后)、Medley和Janssen。两个峰代表分子中的-NH和–C＝O基团。黑色箭头指示MBZ-C对照的峰。图1C.卡普兰-迈耶存活率曲线(Kaplan-Meiersurvivalcurve)和萤光素酶计数。植入有GL261-luc神经胶质瘤并用不同MBZ多形体(A、B和C)治疗的小鼠的卡普兰-迈耶存活率曲线。通过冠状切面(coronalcut)示出了携带GL261-luc神经胶质瘤的小鼠脑的H&E染色。在肿瘤植入之后5天，将小鼠用MBZ管饲，且对照动物用媒介物喂养。MBZ-B组中的一只小鼠推测死于药物毒性，因为在脑中未发现明显的肿瘤。指示了对照对MBZ-B以及对照对MBZ-C的p-值。MBZ-B对MBZ-C的p-值为0.72。m：以天计的生存中值(mediansurvival)。对照：n＝6；MBZ-A:n＝5；MBZ-B:n＝6；MBZ-C:n＝6。图1D.通过Xenogen测量的萤光素酶计数反映了用MBZ多形体治疗20天的小鼠中GL261-luc脑肿瘤的尺寸。图1E.用来自不同供应商的MBZ片剂治疗的携带GL261-luc的小鼠的存活率曲线。对照：n＝6；S2015:n＝5；S2017:n＝6；Medley:n＝5；Janssen:n＝5。图2A-2F.MBZ多形体的血浆和脑分布。图2A.在以50mg/kg口服管饲MBZ-A、MBZ-B或MBZ-C之后的C57BL6小鼠中的MBZ血浆水平的时间过程。图2B.在以50mg/kg口服管饲之后的时间过程中的MBZ-C的脑和血浆水平。对于所有脑分布研究,对动物充分灌注PBS。图2C.MBZ-C的脑/血浆(B/P)比。收集三只小鼠在每一个时间点的数据。图2D.在口服管饲(50mg/kg)之后6h时的MBZ多形体的脑和血浆水平。在口服管饲之后的6h时的MBZ多形体的B/P比。图2E.MBZ-A的平均B/P比为0.32，MBZ-B的平均B/P比为0.64，且MBZ-C的平均B/P比为0.80。图2F.MBZ-C同等地分布于脑和脑肿瘤中。将植入于小鼠额叶右侧的GL261肿瘤切除，并与对侧正常脑组织进行比较。图3A-3D.MBZ代谢物的分布。图3A-图3D.在口服管饲50mg/kgMBZ-C之后，分析了MBZ及其代谢物MBZ-OH(外消旋二氢甲苯哒唑(racdihydromebendazole)，CAS60254-95-7)和MBZ-NH2(2-氨基-5-苯甲酰基-苯并咪唑，CAS52329-60-9)的血浆(图3A和图3C)和脑(图3B和图3C)水平。图3D示出了MBZ及其代谢物对GL261的抑制(IC50曲线)。图4A-4C.MBZ与依克立达(elacridar)的组合。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲苯哒唑的药物制剂，其中所述制剂中所述甲苯哒唑的至少90％为多形体C，并且其中所述制剂为粒状的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.06 US 62/112,7061.一种甲苯哒唑的药物制剂，其中所述制剂中所述甲苯哒唑的至少90％为多形体C，并且其中所述制剂为粒状的。2.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述粒状的制剂为包衣的。3.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂中所有甲苯哒唑的至少95％为多形体C。4.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂中所有甲苯哒唑的至少98％为多形体C。5.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂中所有甲苯哒唑的至少99％为多形体C。6.如权利要求1所述的药物制剂，所述药物制剂还包含P-糖蛋白的抑制剂。7.如权利要求6所述的药物制剂，其中所述P-糖蛋白的抑制剂为依克立达。8.如权利要求1所述的药物制剂，所述药物制剂还包含非甾族抗炎药物(NSAID)。9.如权利要求8所述的药物制剂，其中所述NSAID为舒林酸。10.一种甲苯哒唑的药物制剂，所述药物制剂包含多形体C和P-糖蛋白的抑制剂。11.如权利要求10所述的药物制剂，其中所述制剂为粒状的。12.如权利要求11所述的药物制剂，其中所述制剂为包衣的。13.如权利要求10所述的药物制剂，其中所述P-糖蛋白的抑制剂为依克立达。14.一种甲苯哒唑和NSAID的药物制剂。15.如权利要求14所述的药物制剂，其中所述制剂为粒状的。16.如权利要求15所述的药物制剂，其中所述制剂为包衣的。17.如权利要求14所述的药物制剂，其中所述NSAID为舒林酸。18.如权利要求14所述的药物制剂，其中所述甲苯哒唑包含多形体C。19.一种施用如权利要求1、10和14之一所述的药物制剂的方法，所述方法包括：在摄入食物之前将所述制剂应用于所述食物。20.如权利要求19所述的方法，其中所述食物包括脂质。21.如权利要求19所述的方法，其中所述药物组合物包含P-糖蛋白抑制剂，并且所述P-糖蛋白抑制剂为依克立达。22.如权利要求19所述的方法，其中所述药物组合物包含NSAID，并且所述NSAID为舒林酸。23.如权利要求19所述的方法，其中所述食物被癌症患者摄入。24.如权利要求19所述的方法，其中所述食物被患有脑肿瘤的癌症患者摄入。25.如权利要求19所述的方法，其中所述食物被患有乳腺癌、结肠直肠癌和肺肿瘤中的一种的癌症患者摄入。26.如权利要求19所述的方法，其中所述食物被患有具有多重耐药泵的肿瘤的癌症患者摄入。27.如权利要求19所述的方法，其中所述食物被处于提高的发展结肠直肠癌的风险的个体摄入。28.如权利要求27所述的方法，其中所述个体具有家族性腺瘤性息肉病。29.如权利要求27所述的方法，其中所述个体具有非遗传性结肠息肉病。30.一种监测甲苯哒唑的药物制剂的抗癌效力的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：白任远，韦雷娜·斯塔埃特克，阿瓦德哈特·D·乔希，格雷戈里·J·里金斯，塔拉·威廉姆森，
申请(专利权)人：约翰霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：美国,US