本发明专利技术涉及式（Ｉ）化合物及其药学上可接受的盐，其中Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ３ａ、Ｑ４、Ｌ和Ａ均如说明书中所定义，该化合物可用于治疗其中需要和／或必须抑制ＭＡＰＥＧ家族成员的活性的疾病，且特别用于治疗炎症和／或癌症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的药学上有用的化合物，该化合物可用作属于类花生酸与谷胱甘肽代谢中的膜关联蛋白质(MAPEG)家族的酶抑制剂。MAPEG家族的成员包括微粒体前列腺素 E合成酶-1 (mPGES-1)、5_脂肪氧化酶-活化蛋白质(FLAP)、白三烯C4合成酶及微粒体谷胱甘肽S-转移酶(MGST1、MGST2和MGST3)。该化合物在炎性疾病(包括呼吸道疾病)的治疗上具有潜在利用性。本专利技术还涉及这种化合物作为药物的用途，含有它们的药物组合物，以及涉及制备它们的合成方法。
技术介绍
存在许多本质上为炎症的疾病/病症。与炎症症状的现有疗法相关的主要问题之一，是缺乏功效和/或普遍存在副作用(真实的或察觉的)。影响人群的炎性疾病包括哮喘、炎性肠病、风湿性关节炎、骨关节炎、鼻炎、结膜炎及皮炎。炎症也是疼痛的常见原因。炎性疼痛可由多种原因引发，如感染、手术或其它创伤。 再者，已知数种疾病，包括恶性肿瘤与心血管疾病，具有加入患者症状学的炎性成份。哮喘为气道疾病，其含有炎症与支气管收缩两种因素。关于哮喘的治疗方案是基于症状的严重性。轻微病例为不经治疗或仅以影响支气管收缩因素的可吸入激动剂治疗，然而患有较严重哮喘的患者一般以规则地吸入皮质类固醇进行治疗，其本质上在很大程度上为消炎。具有炎性与支气管收缩成份的另一种常见气道疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。该疾病具有潜在的致命性，且该症状的发病率与死亡率相当可观。目前，没有能改变此疾病过程的已知药理学治疗。环氧化酶0DX)酶以两种形式存在，一种是在构成上表达于许多细胞与组织中 (C0X-1)，而另一种是在炎症响应期间，在大部份细胞与组织中通过促炎症刺激(如细胞因子)所诱导(C0X-2)。COX使花生四烯酸生物成不稳定的中间体前列腺素H2(P(ffl2)。PGH2 进一步代谢成其它前列腺素，包括PGE2、PGF2a、POT2、前列环素及血栓素A2。已知这些花生四烯酸代谢产物具有显著的生理学与病理生理学活性，包括促炎症作用。特别地，已知PGE2 是强促炎症介体，并且也会诱发发热与疼痛。因此，已开发出许多药物，其目的是抑制PGE2 的形成，包括“NSAID” (非甾体消炎药物)与“昔布类(coxibs)，，(选择性C0X-2抑制剂)。 这些药物主要通过抑制C0X-1和/或C0X-2而发生作用，以降低PGE2的形成。但是，抑制COX具有缺点，其会造成降低POl2下游所有代谢产物的形成，已知其中部份具有有益性质。鉴于此，通过抑制COX而发生作用的药物因此已知/怀疑会造成不利的生物学作用。例如，通过NSAIDs的非选择性抑制COX可引起胃肠副作用，且影响血小板与肾功能。即使通过昔布类(coxibs)的选择性抑制C0X-2会降低这种胃肠副作用，但会导致心血管问题。因此，不会导致上文所提及副作用的炎症疾病的替代治疗在临床上具有实际作用。尤其，会抑制(优选选择性地)PGH2转变为促炎症介体PGE2的药物，可预期在不存在其它有利的花生四烯酸代谢产物形成减少的条件下，降低炎症响应。因此，预期这种抑制会减轻上文所提及的不需要的副作用。PGH2可通过前列腺素E合成酶(PGES)转变成PG&。已经公开两种微粒体前列腺素E合成酶(mPGES-1与mPGES_2)，及一种细胞溶质性前列腺素E合成酶(cPGES)。白三烯(LTs)通过一组不同于C0X/PGES途径中的酶，形成自花生四烯酸。已知白三烯B4为强促炎症介体，然而含有半胱氨酰基的白三烯C4、D4及I(CysLTs)是主要的极有效的支气管收缩剂，且因此涉及哮喘的病理生物学。CysLTs的生物学活性是通过称为 CysLT1与CysLT2的两种受体介导。作为类固醇的替代物，在哮喘的治疗上已开发出白三烯受体拮抗剂(LTRas)。这些药物可以口服给予，但并未令人满意地控制炎症。目前使用的 LTRas对CysLT1具有高度选择性。可假设的是，若可降低两种CysLT受体的活性，则可更好地控制哮喘，或者C0PD。这可通过开发非选择性LTRas，以及通过抑制涉及CysLTs合成的蛋白质(如酶)的活性而达成。在这些蛋白质中，涉及到5-脂肪氧化酶、5-脂肪氧化酶-活化蛋白质(FLAP)及白三烯C4合成酶。FLAP抑制剂也会降低促炎症LTB4W形成。mPGES-1、FLAP及白三烯C4合成酶属于类花生酸与谷胱甘肽代谢中的膜关联蛋白质(MAPEG)家族。该家族的其它成员包括微粒体谷胱甘肽S-转移酶(MGST1、MGST2及 MGST3)。作为参考，参见 P. -J. Jacobsson 等 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20 (2000)。 熟知被制备MAPEG之一的拮抗剂化合物也对其它家族成员显示抑制活性，参阅J.H Hutchinson 等 J. Med. Chem. 38,4538 (1995)，与 D. Claveau 等 J. Immunol. 170，4738 (2003)。 前述论文也描述了这些化合物也可显示与花生四烯酸级联反应中蛋白质的显著交叉反应活性，该蛋白质不属于MAPEG家族，如5-脂肪氧化酶。因此，能够抑制mPGES-Ι的作用，且因此降低形成特定花生四烯酸代谢产物PGE2 的药物，可能在炎症的治疗上具有作用。再者，能够抑制涉及白三烯合成的蛋白质作用的药物，也可能在哮喘与COPD的治疗上具有作用。除了消炎作用外，也已知mPGES-Ι抑制剂在治疗或预防肿瘤形成上具有潜在用途，如在国际专利申请WO 2007/124589中所述。其背后的理论基础来自以下事实，认为 PGE2的生成会促进肿瘤的形成、生长和/或转移。因mPGES-Ι经常与C0X-2在良性与癌性肿瘤形成中表达，故mPGES-1 (而非C0X-2)的抑制可造成PGE2的降低，因此mPGES-Ι抑制剂可用以治疗良性或恶性肿瘤形成。在说明书中列举或讨论的明显先前已发表文件不应必然地被视为承认所述文件为本领域的一部份，或为一般公知常识。各种苯并咪唑类的合成已公开在Carpenter等Journal of CombinatorialChemistry (2006) ,8(6), 907-914中。但是，对于这些化合物并没有描述它们具有明显的医疗用途。
技术实现思路
本专利技术提供了式I化合物，权利要求1.式I化合物或其药学上可接受的盐，2.根据权利要求1所述的化合物，其中 Q2表示 _C(R2)=;且Q3、Q3a和Q4 中的任意两个分别表示-C (R3) =、-C (R3a)=和-C (R4)=；且 Q3、Q3a和Q4 中的其余一个表示-N =。3.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中Q2、Q3 和 Q3a 分别表示—C (R2) =、-C (R3)=和-C (R3a)=；且Q4表示-N =。4.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中Q2、Q3a 和 Q4 分别表示-C (R2) =、-C (R3a)=和-C (R4)=；且Q3表示-N =；或其中Q2、Q3 和 Q4 分别表示-C (R2) =、-C (R3)=和-C (R4)=；且 Q3a表示-N =。5.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1表示Cy烷基、C3_6环烷基或卤素，其中本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式Ｉ化合物或其药学上可接受的盐，其中Ｑ２、Ｑ３、Ｑ３ａ和Ｑ４ 分别表示－Ｃ（Ｒ２）＝、－Ｃ（Ｒ３）＝、－Ｃ（Ｒ３ａ）＝及－Ｃ（Ｒ４）＝；或Ｑ２、Ｑ３、Ｑ３ａ和Ｑ４中的任意一个或两个可替代性地且独立地表示－Ｎ＝；Ｒ１ 表示卤素、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒｙ１）Ｒｙ２、－Ｎ（Ｒｙ３）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｙ４、－Ｎ（Ｒｙ５）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｙ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ８）Ｒｙ９、－ＯＲｙ１０、－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｒｙ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｒｙ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ１３）Ｒｙ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１５；Ｃ１－７烷基、Ｃ２－７烯基、Ｃ２－７炔基、环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒｙ１）Ｒｙ２、－Ｎ（Ｒｙ３）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｙ４、－Ｎ（Ｒｙ５）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｙ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ８）Ｒｙ９、－ＯＲｙ１０、－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｒｙ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｒｙ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ１３）Ｒｙ１４和－Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１５；或杂环烷基或杂芳基，其中后两种基团任选被一个或多个选自Ｒ９的取代基所取代；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ和Ｒ４：独立地表示氢、卤素、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒｙ１）Ｒｙ２、－Ｎ（Ｒｙ３）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｙ４、－Ｎ（Ｒｙ５）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｙ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ８）Ｒｙ９、－ＯＲｙ１０、－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｒｙ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｒｙ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ１３）Ｒｙ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１５；Ｃ１－７烷基、Ｃ２－７烯基、Ｃ２－７炔基、环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒｙ１）Ｒｙ２、－Ｎ（Ｒｙ５）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｙ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ８）Ｒｙ９、－ＯＲｙ１０、－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｒｙ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｒｙ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ１３）Ｒｙ１４和－Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１５，条件是，若Ｒ３或Ｒ３ａ为取代的Ｃ１烷基，则取代基不能为－Ｎ（Ｒｙ５）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｙ６；或Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ和Ｒ４的任何相邻两个，即Ｒ１与Ｒ３ａ、Ｒ２与Ｒ３、Ｒ３与Ｒ４、Ｒ４与Ｒ３ａ，可与其所必须连接的含Ｑ２至Ｑ４环的必要碳原子连结在一起，形成另一个５－至７－员环，任选含有一至三个杂原子，该环可含有一个或两个其它不饱和度，且其任选被一个或多个Ｃ１－３烷基和／或＝Ｏ取代基所取代；Ｒ６ 表示氢；杂环烷基、芳基、杂芳基，其中后三种基团任选被一个或多个选自Ｒ９的取代基所取代；或Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６烯基、Ｃ２－６炔基、环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、－Ｎ（Ｒｙ１）Ｒｙ２、－Ｎ（Ｒｙ３）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｙ４、－Ｎ（Ｒｙ５）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｙ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ８）Ｒｙ９、－ＯＲｙ１０、－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｒｙ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ１３）Ｒｙ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１５、杂环烷基、环烷基、芳基和杂芳基，其中后四种基团任选被一个或多个选自Ｒ９的取代基所取代；每个Ｒ８独立地表示氢、卤素、－Ｎ（Ｒｙ１）Ｒｙ２、－ＯＲｙ１０、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｙ１１；Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６烯基、Ｃ２－６炔基、环烷基、－Ｏ－Ｃ１－６烷基、－Ｏ－Ｃ２－６烯基、－Ｏ－Ｃ２－６炔基、－Ｏ－环烷基、－Ｏ－杂环烷基，其中后九种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒｙ１）Ｒｙ２、－Ｎ（Ｒｙ３）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｙ４、－Ｎ（Ｒｙ５）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｙ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ８）Ｒｙ９、－ＯＲｙ１０、－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｒｙ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｒｙ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ１３）Ｒｙ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１５、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中后四种基团任选被一个或多个选自Ｒ９的取代基所取代；杂环烷基或杂芳基，其中后两种基团任选被一个或多个选自Ｒ９的取代基所取代；Ａ 表示芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、Ｃ１－１２烷基、Ｃ２－１２烯基或Ｃ２－１２炔基，其全部均任选被一个或多个选自Ｒ９的取代基所取代；Ｒ９ 当于本文中使用时，在各种情况下表示：卤素、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒｙ１）Ｒｙ２、－Ｎ（Ｒｙ３）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｙ４、－Ｎ（Ｒｙ５）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｙ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ８）Ｒｙ９、－ＯＲｙ１０、－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｒｙ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｒｙ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ１３）Ｒｙ１４和－Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１５；Ｃ１－７烷基、Ｃ２－７烯基、Ｃ２－７炔基、环烷基、杂环烷基，其中后五种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒｙ１）Ｒｙ２、－Ｎ（Ｒｙ３）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｙ４、－Ｎ（Ｒｙ５）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｙ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ７、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ８）Ｒｙ９、－ＯＲｙ１０、－Ｓ（Ｏ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗兰·普福，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE
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