他克莫司缓释药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及他克莫司缓释药物组合物。特别是成胶囊剂和片剂形式的缓释药物组合物。该缓释药物组合物中包括他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料例如羟丙甲基纤维素和聚维酮等、水溶性稀释剂例如乳糖和甘露醇等、润滑剂。本发明专利技术还涉及缓释药物组合物的制备方法和质量测定方法。本发明专利技术提供的他克莫司缓释药物组合物具有优异的制剂品质与性能以及高效的释放性质。

Tacrolimus sustained release drug composition

The present invention relates to a drug compound of tacrolimus sustained-release. In particular, capsules and tablets in the form of a sustained release drug composition. The sustained-release pharmaceutical compositions include tacrolimus, ethyl cellulose and hydrophilic polymer materials, such as hydroxypropyl methylcellulose and povidone, water soluble diluents, such as lactose and mannitol, and lubricants. The invention also relates to the preparation method and the quality determination method of the sustained release drug composition. The tacrolimus sustained-release pharmaceutical composition provided by the present invention has excellent quality and performance as well as high efficiency release properties.

【技术实现步骤摘要】
他克莫司缓释药物组合物
本专利技术涉及一种他克莫司的缓释药物组合物，它们的制备方法，以及它们的质量控制方法。更具体地说，本专利技术涉及一种以形成固体分散体的方式制备的缓释药物组合物，特别是成胶囊剂和片剂形式的缓释药物组合物。本专利技术还涉及制备所述缓释药物组合物的过程中制备得到的一种他克莫司的固体分散体。本专利技术提供的他克莫司缓释药物组合物具有如本专利技术所述优异的性质。
技术介绍
他克莫司(Tacrolimus，FK506)是一种从链霉菌属发酵产物中分离出来的大环内酯类抗生素，其中文化学名为：(-)-(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-8-烯丙基-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氢-5,19-二羟基-3-[(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基]-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三碳烷-1,7,20,21(4H,23H)-四酮单水合物，英文化学名为：(-)-(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-8-Allyl-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylvinyl]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H)-tetronemonohydrate，CAS著录号为109581-93-3。他克莫司的分子式为C44H69NO12·H2O，分子量为822.03，其化学结构式为：他克莫司以白色晶体或结晶性粉末的形式存在，几乎不溶于水，易溶于乙醇，极易溶于甲醇和氯仿。他克莫司，商品名为普乐可复，是日本藤泽公司(Fujisawa)于1984年从tsukubaensis链霉菌(一种类似真菌的细菌，由Tsukuba在土壤样本中发现)的发酵培养基中分离而得的一种大环内酯类强效免疫抑制剂。他克莫司的免疫抑制作用比环孢素A(CsA)强10～100倍，因而大大降低了临床使用剂量，同时不良反应也明显降低。他克莫司是一种强效免疫抑制剂，主要用于预防和治疗患者器官移植后的排斥反应，具有与环孢霉素A相似而更加广泛的免疫抑制作用，但其效力比环孢霉素A高而毒副作用却更低。其作用机制可能与其抑制T淋巴细胞激活有关：他克莫司与T细胞质的FK-506结合蛋白FKBP-12、钙离子、钙调蛋白、钙调神经磷酸酶形成复合物，从而抑制钙调神经磷酸酶的活性。这一过程通过抑制T细胞核因子的去磷酸和核转位而抑制细胞因子如白介素-1和γ-干扰素等的基因转录，最终抑制细胞因子的产生和T淋巴细胞活化，形成免疫抑制。他克莫司可用于各种剂型，包括胶囊、注射剂和软膏剂，可用于肝脏、肾脏或心中移植的患者预防器官排斥。他克莫司的药代动力学特征在个体中变化很大，他克莫司是细胞色素P450(CYP3A)的底物，导致个体代谢差异较大，肝脏首过效应明显，其生物利用度差，并且其生物利用度是个体可变的。这种变化性连同它的治疗指数窄，监测他克莫司的血药浓度对达到最佳疗效同时使毒性的风险最少化是有必要的。其中他克莫司胶囊最早于1993年在日本上市，商品名为Prograf，是一种需要每天服用两次的速释型胶囊；2007年，2011年和2013年他克莫司缓释型胶囊分别在欧洲、中国和美国上市，该剂型每天只需服用一次，使患者用药更加方便，改善患者的药物依从性。CN1301157A(99806415.7，藤泽)公开了一种大环内酯类化合物的口服制剂，其中大环内酯类化合物延释溶出；含有在固体溶液中的组合物的延释制剂，其中大环内酯类化合物在固体基质中以无定形状态存在。这种大环内酯类化合物的延释制剂，其中大环内酯类化合物溶出最大量的63.2％所需要的时间(T63.2％)为0.7-15小时，上述数据的测定是根据日本药典第13版溶出实验No.2(桨法，50rpm)进行的，采用的实验溶液是pH调节为4.5的0.005％的羟丙基纤维素水溶液。该专利文献还具体公开了一种含固体分散组合物的延释制剂，其中所述固体分散组合物的特征在于：(1)藤霉素或其水合物存在于羟丙甲纤维素和乙基纤维素的混合物中，其中所述羟丙甲纤维素和乙基纤维素相对于藤霉素的重量比分别为0.2∶1-0.4∶1和0.1∶1-5∶1，(2)包含乳糖作为赋形剂，及(3)所述固体分散组合物的颗粒大小等于或小于250μm。CN103479600A(201310424622.2，盛迪)公开了一种他克莫司固体分散体，其包含他克莫司或其水合物以及用于分散他克莫司或其水合物的固体基质和赋形剂，还涉及一种他克莫司的口服缓释制剂。同时涉及一种新的缓释系统的制备方法，所述方法采用固体分散体技术，以水不溶性的固体基质混合水溶性的固体基质作为载体，并加入赋形剂甘露醇，使药物不仅在体外的溶出与参比制剂一致，且口服吸收良好，具有较高的生物利用度。具体地，该固体分散体中他克莫司或其水合物分散于羟丙甲基纤维素和乙基纤维素的混合物中，并且还含有甘露醇。CN105663092A(201610119562.7，华益)公开了一种含有他克莫司固体分散体的缓释胶囊及其制备方法。所述缓释胶囊包含：他克莫司1重量份、聚维酮K30和乙基纤维素共0.6～6.0重量份、乳糖、赋形剂和润滑剂。据信该含他克莫司固体分散体的缓释胶囊制备工艺简单，易于重现，适合工业化推广。该缓释胶囊制备包括以下步骤：将他克莫司与固体分散载体聚维酮K30和乙基纤维素分散或溶于有机溶剂得到溶液；用湿法制粒方式，使上述溶液与乳糖混合均匀，并形成颗粒；将上述颗粒干燥后得到固体分散体，将其粉碎过筛，然后与赋形剂和润滑剂混匀再填充胶囊。CN106137971A(201510791901.1，瑞捷)公开了一种他克莫司分散体及其缓释组合物及制备方法。所述分散体包含重量比例为1：0.4～1：2的活性成分和固态微粉化助剂，其中活性成分微粒粒径小于1μm；其中所述活性成分为他克莫司或其水合物，所述固体微粉化助剂为乙基纤维素和/或羟丙甲纤维素；优选所述分散体包含重量比例为1：0.4～1：1.5的活性成分和固态微粉化助剂。该专利技术的工艺中不使用乙醇，采用粉碎工艺，使他克莫司达到纳米级别，形成纳米晶型颗粒。以上这些文献所记载的他克莫司缓释制剂以及例如市售商品名为ASTAGRAFXL的他克莫司缓释胶囊的缓释机理，是使药物在水不溶性高分子物质乙基纤维素中形成固体分散体，从而通过该水不溶性高分子物质延缓药物的释放。现有技术还公开了其它一些有关他克莫司缓释药物的制备方法，例如，CN106309395A(201610840245.4，沈阳)涉及一种水不溶性药物他克莫司的缓释片。本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种他克莫司的缓释药物组合物，其中包括他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料(其例如羟丙甲基纤维素、聚维酮)、水溶性稀释剂、润滑剂。

【技术特征摘要】
1.一种他克莫司的缓释药物组合物，其中包括他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料(其例如羟丙甲基纤维素、聚维酮)、水溶性稀释剂、润滑剂。2.根据权利要求1的缓释药物组合物，其中：所述他克莫司是以其无水物或者一水合物的形式添加的；以每1重量份的他克莫司计，乙基纤维素的量为0.2～0.5重量份，例如为0.2～0.4重量份；以每1重量份的他克莫司计，亲水性高分子材料的量为0.2～0.4重量份，例如为0.25～0.35重量份；所述羟丙甲基纤维素是具有甲氧基含量在27.0％～30.0％范围内、羟丙氧基含量在4.0％～12.0％范围内的型号；所述羟丙甲基纤维素选自：羟丙甲基纤维素2906、羟丙甲基纤维素2910、羟丙甲基纤维素Methocel(美多秀)E例如E3、羟丙甲基纤维素Methocel(美多秀)F等型号及其组合；所述聚维酮选自：聚维酮K30、聚维酮K15、聚维酮K60；以每1重量份的他克莫司计，所述水溶性稀释剂的量为50～120重量份，例如为55～110重量份；所述水溶性稀释剂选自：乳糖、甘露醇、山梨醇、果糖、蔗糖及其组合；以每1重量份的他克莫司计，所述润滑剂的量为0.5～5重量份，例如为0.5～2重量份；所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、胶态二氧化硅等及其组合；其中还包括硅酸钙和枸橼酸；例如二者添加量相等；例如，以每1重量份的他克莫司计硅酸钙的量为0.5～2重量份，例如为0.5～1.5重量份；例如所述硅酸钙和枸橼酸是在添加亲水性高分子材料之后的工序中添加的；其是呈胶囊剂或者片剂的形式；其是呈胶囊剂或者片剂的形式，每粒胶囊剂或者片剂中包含的添性成分以他克莫司无水物计为0.5mg～5mg，例如每粒胶囊剂或者片剂中包含的添性成分以他克莫司无水物计为0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg；其是呈胶囊剂的形式，其还包括用于填充该缓释药物组合物的胶囊壳；和/或其是呈片剂的形式，所述缓释药物组合物被压制成片剂形式。3.根据权利要求1的缓释药物组合物，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：(1)将他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料和一部分的水溶性稀释剂用乙醇制备成具有缓释性能的固体分散体；(2)使步骤(1)所得固体分散体与余量的水溶性稀释剂以及润滑剂混合均匀；(3)使步骤(2)所得混合物料制成药物制剂形式(例如填充到空心胶囊中、或者压制成片剂)。4.根据权利要求3的缓释药物组合物，其中：步骤(1)中添加的水溶性稀释剂的重量是他克莫司重量的2～50倍；步骤(1)制备固体分散体时包括如下操作：(1a)将他克莫司、乙基纤维素加至足量的乙醇中，搅拌使溶解；(1b)向所得溶液中加入亲水性高分子材料，搅拌使充分分散并溶胀成无块状的液体；(1c)向上述液体中加入一部分的水溶性稀释剂，混合均匀，干燥除去乙醇，经粉碎或研磨直到颗粒能通过250μm的筛子，得到固体分散体；步骤(1)中，乙基纤维素、亲水性高分子材料、一部分的水溶性稀释剂以及任选的硅酸钙和枸橼酸它们各自预先粉碎至可通过200目筛的细粉；和/或步骤(2)中，除所述固体分散体外的其余各固体物料，它们各自预先粉碎至可通过65目筛的细粉。5.制备权利要求1～4任一项所述缓释药物组合物的方法，所述缓释药物组合物中包括：他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料、水溶性稀释剂、润滑剂；该方法包括如下步骤：(1)将他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料和一部分的水溶性稀释剂用乙醇制备成具有缓释性能的固体分散体；(2)使步骤(1)所得固体分散体与余量的水溶性稀释剂以及润滑剂混合均匀；(3)使步骤(2)所得混合物料制成药物制剂形式(例如填充到空心胶囊中、或者压制成片剂)，进一步的，步骤(1)制备固体分散体时包括如下操作：(1a)将他克莫司、乙基纤维素加至足量的乙醇中，搅拌使溶解；(1b)向所得溶液中加入亲水性高分子材料，搅拌使充分分散并溶胀成无块状的液体；(1c)向上述液体中...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩敏，傅立峰，呂祥兰，陈丽娜，周屹峰，
申请(专利权)人：杭州中美华东制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33