制备他克莫司软膏的方法及他克莫司软膏技术

本发明专利技术公开了制备他克莫司软膏的方法及他克莫司软膏。所述制备他克莫司软膏的方法包括：将他克莫司与碳酸丙烯酯进行第一混合，得到第一溶液；将软膏基质原料进行第二混合及第一均质处理，并将所得到的第一均质处理产物进行冷却，以便得到第二溶液，其中，所述软膏基质原料包括液体石蜡、白蜂蜡、石蜡和白凡士林；以及将所述第一溶液与第二溶液进行混合及第二均质处理，以便得到所述他克莫司软膏。由此，利用本发明专利技术的方法得到的他克莫司软膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效好。

【技术实现步骤摘要】
制备他克莫司软膏的方法及他克莫司软膏
本专利技术涉及医药领域。具体地，本专利技术涉及制备他克莫司软膏的方法及他克莫司软膏。
技术介绍
特异性皮炎(AtopicDermatitis，AD)是具有遗传倾向的一种过敏反应性皮肤病，具有慢性、复发性、瘙痒性、炎症性的特点。全世界儿童发病率约为10％～20％，成人发病率约为1％～3％，且发病率有逐年上升的趋势。AD因病情易反复发作且不易治愈，对患者身心健康和生活质量造成较大影响。他克莫司软膏是从放线菌属中提取出来的一种大环内酯类抗生素，具有较强的免疫抑制特性，药物强度是环孢霉素A的10～100倍，是由日本安斯泰来开发，于1993年6月在日本首次上市，是全球首个获批准的非皮质激素类外用免疫调节剂。然而，目前制备他克莫司软膏的方法仍有待改进。
技术实现思路
本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提供一种操作简便、适于规模化生产的制备他克莫司软膏的方法，进一步地，利用该方法得到的他克莫司软膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效好。需要说明的是，本专利技术是基于专利技术人的下列发现而完成的：专利CN102885761A中提到先将药液分散于熔化的白凡士林中，由于作为药物溶剂和药物透皮促进剂的碳酸丙烯酯溶液的比重(1.2g/ml)较大，然而熔化的白凡士林溶液比重(0.8g/ml)较小，如果将比重高的碳酸丙烯酯溶液加入比重低的白凡士林中，则会观察到碳酸丙烯酯全部沉于底部，如此搅拌或均质难以获得粒径较小且分布均一的软膏。专利CN103271826A中提到将软膏基质分次加入药液中，工艺重现差，工序多，不利于工人生产合格的产品。CN91108796.6公开了一种他克莫司软膏的制备方法：将软膏基质在70～75℃下加热制得溶液，再加入溶有药物的碳酸丙烯酯溶液，然后用搅匀器快速搅拌使药物在软膏基质中分散均匀。但是此方法获得的他克莫司软膏粒径较大且不均匀，影响软膏的热力学和动力学稳定性，在长期贮存中含药液滴溶液聚集变大且分布不均匀，从而影响药物的透皮吸收，疗效变差。此外，若药液加入温度偏高(＞70℃)的基质中，会导致他克莫司软膏中产生较多杂质，且他克莫司碳酸丙烯酯溶液在基质中分散不均匀，粒径大小不一，这些工艺因素势必影响他克莫司软膏的动力学和热力学稳定性，因此这些工艺无法在大生产中生产出质量均一且稳定性良好的制剂。为此，在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种制备他克莫司软膏的方法。根据本专利技术的实施例，所述方法包括：将他克莫司与碳酸丙烯酯进行第一混合，得到第一溶液；将软膏基质原料进行第二混合及第一均质处理，并将所得到的第一均质处理产物进行冷却，以便得到第二溶液，其中，所述软膏基质原料包括液体石蜡、白蜂蜡、石蜡和白凡士林；以及将所述第一溶液与第二溶液进行混合及第二均质处理，以便得到所述他克莫司软膏。专利技术人经过大量实验优化得到上述最优制备过程。具体地，首先将药物他克莫司与碳酸丙烯酯进行混合，碳酸丙烯酯作为溶剂将他克莫司溶解，制备成澄清透明的含药溶液。专利技术人发现，由于碳酸丙烯酯的比重较大，将所有软膏基质原料制成第二溶液，能够有效地防止第一溶液加入含有部分软膏基质原料的溶液时出现碳酸丙烯酯沉降至溶液底部的现象。接着，将第一溶液与第二溶液混合，并进行均质处理，从而能够得到均匀细腻的他克莫司软膏，通过显微镜观察，混合物中形成了大小均匀的含药液滴(即第一溶液)。由此，根据本专利技术实施例的制备他克莫司软膏的方法操作简便、适于规模化生产，且所得到的他克莫司软膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效好。需要说明的是，根据本专利技术实施例的制备他克莫司软膏的方法还可以具有下列附加技术特征：根据本专利技术的一些实施例，所述第一混合是在20～60摄氏度的温度下进行的，优选25～40摄氏度。专利技术人发现，在此混合温度下能够有效地保证药物(他克莫司)在第一溶液中的稳定性。若温度过高，则药物容易不稳定，会产生更多的降解产物。由此，根据本专利技术实施例的制备他克莫司软膏的方法操作简便、适于规模化生产，且所得到的他克莫司软膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效好。需要说明的是，对第一混合处理的时间不作严格限定，只要能够将他克莫司完全溶解于碳酸丙烯酯溶液即可。根据本专利技术的具体实施例，当混合至溶液呈透明状，溶液表面无漂浮物和固体粉末，即可停止混合。根据本专利技术的一些实施例，所述第二混合是在60～85摄氏度的温度下进行的。专利技术人发现，在此温度下能够使软膏基质原料融化，进而可以充分混合，得到均匀的第二溶液。若温度过低，无法使原料融化，从而使第二溶液中出现块状颗粒。专利技术人发现，当温度达到85摄氏度时，原料已经完全溶解成透明的均匀溶液，再增高温度也无任何变化，因此为了减少能量消耗和降低冷却时间，以及避免基质在高温下可能产生其它杂质，故加热温度不超过85摄氏度。由此，根据本专利技术实施例的制备他克莫司软膏的方法操作简便、适于规模化生产，且所得到的他克莫司软膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效好。需要说明的是，对混合方式不作严格限定，只要能够使各种物质均匀分散、溶解即可。根据本专利技术的具体实施例，在搅拌条件下使得各物质充分混合。根据本专利技术的一些实施例，所述第一均质处理是在60～85摄氏度的温度下进行2～4分钟。均质处理的目的是使软膏基质原料充分融合，从而得到更加均一的混合物。由此，根据本专利技术实施例制备他克莫司软膏的方法操作简便、适于规模化生产，且所得到的他克莫司软膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效好。根据本专利技术的一些实施例，将所述第一均质处理产物冷却至35～55摄氏度。冷却的目的是使所得到的第二溶液具有一定粘稠度。若冷却温度较低，粘稠度较高，不易使第一溶液与第二溶液充分混合。由此，根据本专利技术实施例的制备他克莫司软膏的方法操作简便、适于规模化生产，且所得到的他克莫司软膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效好。根据本专利技术的一些实施例，所述第二均质处理是在40～50摄氏度的温度下进行3～8分钟。根据本专利技术的优选实施例，所述第二均质处理是在40～45摄氏度下进行3～8分钟。专利技术人发现，第二均质处理条件对于形成他克莫司软膏的组织结构及其稳定性至关重要。第二均质处理的目的是使第一溶液均匀分散于第二溶液中，从而有效地促使第一溶液中的药物被透皮吸收，保证药效。专利技术人惊奇地发现，当第二均质温度控制在40～50摄氏度时，得到的他克莫司软膏中形成的液滴的粒径不超过25微米，且含量均匀度高。此外，得到的他克莫司软膏的稳定性较高，疗效较好。当第二均质温度为50℃以上时，无论均质多长时间，他克莫司软膏中形成的液滴的粒径较大且不均一，从而影响药物的透皮吸收，疗效变差，且其稳定性较差，膏体容易分层。进一步地，专利技术人进行深入研究意外发现，将在第二均质温度为40～50摄氏度时所形成的混合物在超过50摄氏度下继续进行均质处理，液滴变大且聚集，说明温度升高，液滴发生合并长大，即该体系具有热力学不稳定性。专利技术人意外地发现，将上述在超过50摄氏度下进行均质处理所得到的溶液降温至40～50摄氏度，并进行均质处理3分钟以上，又可以重新得到粒径较小且均一的液滴。由此，液滴大小随第二均质处理温度的变化呈现可逆性，进而可以在生产中通过调节第二均质温度以获得理想的液滴大小，利于大生产质量的控制。根据本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备他克莫司软膏的方法，其特征在于，包括：将他克莫司与碳酸丙烯酯进行第一混合，得到第一溶液；将软膏基质原料进行第二混合及第一均质处理，并将所得到的第一均质处理产物进行冷却，以便得到第二溶液，其中，所述软膏基质原料包括液体石蜡、白蜂蜡、石蜡和白凡士林；以及将所述第一溶液与第二溶液进行混合及第二均质处理，以便得到所述他克莫司软膏。

【技术特征摘要】
1.一种制备他克莫司软膏的方法，其特征在于，包括：将他克莫司与碳酸丙烯酯进行第一混合，得到第一溶液；将软膏基质原料进行第二混合及第一均质处理，并将所得到的第一均质处理产物进行冷却，以便得到第二溶液，其中，所述软膏基质原料包括液体石蜡、白蜂蜡、石蜡和白凡士林；以及将所述第一溶液与第二溶液进行混合及第二均质处理，以便得到所述他克莫司软膏，所述第二均质处理是在40～50摄氏度的温度下进行3～8分钟。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一混合是在20～60摄氏度的温度下进行的。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一混合是在25～40摄氏度的温度下进行的。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二混合是在60～85摄氏度的温度下进行的。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：王学海，申际丽，陈海靓，许勇，廖娟娟，黄翔，黄璐，刘哲，
申请(专利权)人：湖北生物医药产业技术研究院有限公司，人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42