他达拉非的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种他达拉非方面的合成方法。本发明专利技术以3,4‑二羟基苯甲醛、D‑色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，经缩合环合、氯乙酰化、胺解环合、甲基环合反应最终得产品。本发明专利技术用3,4‑二羟基苯甲醛为原料，缩合环合反应以腈、低级醇、硝基烷烃做溶剂，氯乙酰化反应中以乙酸乙酯或二氯甲烷做溶剂，胺解环合反应使用了廉价的低级醇做溶剂。与其它路线相比，该路线具有分离纯化简便、反应条件简单、各步骤收率高(每步收率＞80%)、工艺稳定、生产周期较短的特点；且避免了使用易制毒品胡椒醛，不需采用柱层析等纯化过程，适合于工业化生产。

The synthesis method of tadalafil

【技术实现步骤摘要】
他达拉非的合成方法
本专利技术涉及有机合成
，更具体地，涉及一种他达拉非的合成方法。
技术介绍
他达拉非(Tadalafil)是一种磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制剂，由葛兰素史克公司(GSK)最初研发，2003年经FDA批准，作为治疗男性勃起功能障碍(ED)的药物在美国上市。由于他达拉非在临床治疗ED具有高选择性，半衰期长，患者更大的自主性等优点，且有独特的药理作用，国内外专家对化学合成他达拉非进行了广泛的研究，并且取得了一定的成果。美国专利US5859006报道的合成路线，该路线是以色氨酸甲酯和胡椒醛为原料，以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸的催化下发生P-S反应(Pictet-Spengler)反应，通过柱层析分离得到顺式咔啉中间体再与氯乙酰氯反应合成酰化物中间体；最后再与甲胺反应得到他达拉非。Revell等人报道TwoconcisesynthesisofcialisviatheN-acyliminiumPictet-Spenglerreaction一文中提到的路线中将D-色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒醛反应生成亚胺后，接着用Fmoc-Sar-Cl促进亚胺分子关环，柱层析分离中间体后与甲胺反应生成他达拉非，脱去保护基得他达拉非，总收率为28％。由此可见，合成他达拉非的主要合成路线是以D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛为起始原料，经缩合环化、酰化、胺解环合合成的路线，通过不对称合成构建β-四氢咔啉环是整个合成路线的关键，一方面，Pictet-Spengler(缩合环合)反应是构建β-四氢咔啉环最有效且常用的手段，但此反应易导致顺式和反式异构体的产生，通常需要通过柱层析分离或者重结晶等繁琐处理来得到高纯度的顺式咔啉中间体，另一方面，重要原料胡椒醛属于受《危险化学品安全管理条例》、《易制毒化学品管理条例》管制的化学品。因此，探究一条高选择性非对映合成他达拉非中间体顺式咔啉的制备方法，寻找一种替代管制起始原料用于他达拉非的合成对工业化生产至关重要。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是针对现有合成他达拉非技术的不足，提供一种新的合成他达拉非的方法。本专利技术克服了现有技术采用胡椒醛作为原料，因原料的购买和使用不易对合成生产造成的障碍，并克服了现有技术工艺的收率低、路线繁琐、反应条件苛刻等缺点和不足，提供一条收率高、后处理简单、收率较高、反应条件温和、安全环保的易于工业化生产的制备路线。本专利技术的专利技术目的通过以下技术方案予以实现：提供一种他达拉非的合成方法，包括以下步骤：S1.以3,4-二羟基苯甲醛、D-色氨酸甲酯盐酸盐为原料经缩合环合得到(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐(化合物Ⅰ)；S2.(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐与氯乙酰氯发生氯乙酰化反应生成(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-氯乙酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(化合物Ⅱ)；S3.(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-氯乙酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯与甲胺的水溶液或甲胺的醇溶液发生胺解环合反应生成(6R,12aR)-6-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物Ⅲ)；S4.(6R,12aR)-6-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮在碱性条件下与二溴甲烷反应制备得到他达拉非。本专利技术制备的他达拉非以D-色氨酸甲酯盐酸盐、3,4-二羟基苯甲醛为起始原料，经缩合环化、氯乙酰化、胺解环合、甲基环合，得他达拉非。第一步缩合环合Pictet-Spengler反应，所述制备的他达拉非以D-色氨酸甲酯盐酸盐、3,4-二羟基苯甲醛为起始原料，避免了使用受公安部门管制的原料胡椒醛，且原料购买比较方便。缩合环合Pictet-Spengler反应，选用低级醇、腈或硝基烷烃作溶剂，异构体生成少，目标构型产物比例高，后处理简单，过滤即可得化合物Ⅰ。本专利技术的顺式四氢咔碄中间体由D-色氨酸甲酯盐酸盐、3,4-二羟基苯甲醛为起始原料制备。本专利技术的顺式四氢咔琳中间体制备无需催化剂，以低级醇、腈、硝基烷烃作溶剂直接制备，反应结束后降温过滤，即得产物，摩尔收率为90～97％。本专利技术氯乙酰化反应中，以乙酸乙酯或二氯甲烷作溶剂，以N,N-二异丙基乙胺或三乙胺做碱，控温-10～30℃，滴加1.0～4.0摩尔当量的氯乙酰氯。本专利技术胺解环合反应中，直接使用甲胺水溶液或醇溶液，摩尔当量2.0～6.0，低级醇2～20体积倍数做溶剂。加热反应1～6小时，直接过滤，用低级醇洗涤，过滤即可得化合物Ⅲ。本专利技术甲基环合反应中室温下加入1～10当量碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠做为碱，再加入二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，搅拌下加入1～4.0当量的二溴甲烷，加热到40～80℃反应4～14小时，冷却，反应液倒入10～30倍水中，搅拌30～60分钟，过滤，滤饼先用15～40倍水洗涤，再用1～4倍乙醇洗涤。优选地，步骤S1所述缩合环合反应中，选用异丙醇、乙腈或丙腈作溶剂。优选地，步骤S2所述氯乙酰化反应中，是以乙酸乙酯或二氯甲烷做溶剂，以N,N-二异丙基乙胺或三乙胺做碱。优选地，步骤S2所述氯乙酰化反应生成物的后处理过程包括旋蒸除去溶剂，用低级醇洗涤过滤去杂，更进一步地，所述低级醇为甲醇或乙醇。优选地，步骤S3所述胺解环合反应，选用的甲胺溶液为水溶液或醇溶液，更进一步的为30％～40％甲胺水溶液。优选地，步骤S3所述胺解环合反应，选用的溶剂为低级醇，更进一步的为甲醇或乙醇。优选地，步骤S3所述胺解环合反应，反应结束后经过滤和溶剂洗涤即可得高纯度(6R,12aR)-6-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。优选地，步骤S4是以碳酸盐做碱。进一步优选地，步骤S4所述碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。优选地，步骤S4是以N,N-二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，(6R,12aR)-6-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮与二溴甲烷反应直接制得高纯度他达拉非。本专利技术的有益效果：(1)本专利技术以3,4-二羟基苯甲醛为起始原料，避免了使用《危险化学品安全管理条例》、《易制毒化学品管理条例》管制的胡椒醛作为起始原料。(2)本专利技术三步反应条件不苛刻，易实现，无高温高压，操作简便，废液易回收套用。(3)本专利技术工艺路线后处理简单，避免繁琐处理的损失。(4)本专利技术无催化下直接高收率高纯度制备顺式四氢咔琳中间物。(5)本专利技术氯乙酰中间物无需纯化，直接参与下步反应。(6)本专利技术胺解环合反应中，直接使用甲胺溶液，反应结束后过滤即可得产物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种他达拉非的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.以3,4‑二羟基苯甲醛、D‑色氨酸甲酯盐酸盐为原料经缩合环合Pictet‑Spengler反应得到(1R,3R)‑1‑(1,2‑二羟苯基‑4‑基)‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸甲酯盐酸盐；S2.((1R,3R)‑1‑(1,2‑二羟苯基‑4‑基)‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸甲酯盐酸盐与氯乙酰氯发生氯乙酰化反应生成(1R,3R)‑1‑(1,2‑二羟苯基‑4‑基)‑2‑氯乙酰基‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸甲酯；S3.(1R,3R)‑1‑(1,2‑二羟苯基‑4‑基)‑2‑氯乙酰基‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸甲酯与甲胺的水溶液或甲胺的醇溶液发生胺解环合反应生成(6R,12aR)‑6‑(1,2‑二羟苯基‑4‑基)‑2‑甲基‑2,3,6,7,12,12a‑六氢化吡嗪并[1',2'‑1,6]‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑1,4‑二酮；S4.(6R,12aR)‑6‑(1,2‑二羟苯基‑4‑基)‑2‑甲基‑2,3,6,7,12,12a‑六氢化吡嗪并[1',2'‑1,6]‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑1,4‑二酮与二溴甲烷在碱性条件下进行反应制备得到他达拉非；步骤S2所述氯乙酰化反应中，是以乙酸乙酯或二氯甲烷做溶剂，以N,N‑二异丙基乙胺或三乙胺做碱；步骤S2所述氯乙酰化反应生成物的后处理过程包括蒸干除去溶剂，用低级醇洗涤过滤去除杂质；步骤S4是以碳酸盐做碱；所述碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；步骤S4是以二甲基亚砜或N,N‑二甲基甲酰胺为溶剂，(6R,12aR)‑6‑(1,2‑二羟苯基‑4‑基)‑2‑甲基‑2,3,6,7,12,12a‑六氢化吡嗪并[1',2'‑1,6]‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑1,4‑二酮与二溴甲烷反应直接制得高纯度他达拉非。...

【技术特征摘要】
1.一种他达拉非的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.以3,4-二羟基苯甲醛、D-色氨酸甲酯盐酸盐为原料经缩合环合Pictet-Spengler反应得到(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐；S2.((1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐与氯乙酰氯发生氯乙酰化反应生成(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-氯乙酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；S3.(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-氯乙酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯与甲胺的水溶液或甲胺的醇溶液发生胺解环合反应生成(6R,12aR)-6-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；S4.(6R,12aR)-6-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮与二溴甲烷在碱性条件下进行反应制备得到他达拉非；步骤S2所述氯乙酰化反应中，是以乙酸乙酯或二氯甲烷做溶剂，以N,N-二异丙基乙胺或三乙胺做碱；步骤S2所述氯乙酰化反应生成物的后处理过程包括蒸干除去溶剂，用低级醇洗涤过滤去除杂质；步骤S4是以碳酸盐做碱...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯岳华，王琼瑶，姚亮元，袁秀菊，钟爱军，袁红波，
申请(专利权)人：湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43