一种吡咯并[3,4b]喹啉-9-胺类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种吡咯[3,4b]喹啉‑9‑胺类化合物其制备方法，所述的吡咯[3,4b]喹啉‑9‑胺类化合物具有如下结构式中的一种：

A pyrrolo [3,4b] quinoline 9 amine compound and preparation method and application thereof

The invention discloses a pyrrole [3,4b] quinoline 9 amine compound and its preparing method, wherein the pyrrole [3,4b] quinoline 9 amine compound has a structure type in the following:

【技术实现步骤摘要】
一种吡咯并[3,4b]喹啉-9-胺类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物及其制备方法。
技术介绍
吡咯[3,4b]喹啉骨架化合物是一种天然存在的生物活性化合物，它具有广泛的生物活性，如抗肿瘤活性，抗病毒活性，抗菌活性等。目前，大家主要关注其抗癌活性的研究，作为一种高效抗癌药物，对治疗多种恶性肿瘤具有显著疗效，经常将吡咯[3,4b]喹啉骨架化合物当作新的抗肿瘤药物的先导化合物。本专利技术从结构水平对母核7号位进行改造，通过简单的方法合成一类具有抗癌活性的吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物，这类反应具有条件温和，能耗低，反应速度快且污染小等诸多优点。本专利技术是通过Michael加成反应，光催化氧化，酸催化环合等多步反应得到吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物衍生物，制备方法简单，反应条件温和，能耗低，种类多，收率高，产品纯度高，实用性强。此外，本专利技术合成的吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物是一类小分子化合物，相对分子质量在500左右，且具有一定的体外抗癌活性，说明本专利技术得到的小分子化合物有望用于制备相关的癌症治疗药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物及其制备方法，所得化合物能够抑制A539细胞的生长，具有一定的药理活性，且制备方法简单，实验条件温和，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件，且反应收率高。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物，其结构式为：。该化合物的制备方法包括以下步骤：1）以色胺、N,N-二甲基乙酰乙酰胺、衣康酸酐和1,4-二恶烷为原料，制得中间体1：；2）以中间体1、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N，N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑和叔丁胺为原料，制得中间体2：；3）以中间体2和Ru(bpy)3Cl2·6H2O为原料，制得中间体3：；4）以中间体3、苯胺和三氟乙酸为原料，制得。进一步具体的，步骤3）具体为：将88mg中间体2溶于乙腈中，加入8mgRu(bpy)3Cl2·6H2O，将反应体系在O2条件下室温搅拌8小时；然后将反应体系用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水萃取2次，合并有机相，用饱和盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶色谱柱纯化得到中间体3，纯化所用的洗脱剂为CH2Cl2和MeOH按体积比30:1混合的洗脱剂。步骤4）具体为：将94mg中间体3溶于二甲基亚砜中，加入38mg苯胺和46mg三氟乙酸，反应体系在65℃下搅拌30小时，然后将反应体系用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水萃取2次，合并有机相，用饱和盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶色谱柱纯化得到，纯化所用的洗脱剂为CH2Cl2和MeOH按体积比30:1混合的洗脱剂。一种吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物，其结构式为：。该化合物的制备方法包括以下步骤：1）以中间体1、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N，N-二异丙基乙胺和苯胺为原料，制得中间体5：；2）以中间体5和Ru(bpy)3Cl2·6H2O为原料，制得中间体6：；3）以中间体6、苯胺和三氟乙酸为原料，制得。一种如上所述的吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物（两种结构）对A539细胞的生长有一定的抑制活性，可用于制备抗肺癌药物。本专利技术的显著优点在于：（1）本专利技术的合成方法简单，通过常用试剂简单反应即可得到目标产物，实验条件温和，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件，反应时间短且收率一般可达到70%以上；（2）所设计合成的吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物的分子量适中，一般在500左右，且生物实验证实该类化合物具有一定得抗癌活性，因此所得的目标产物具有用于制备抗癌药物的前景。具体实施方式实施例1的制备方法，具体步骤为：（1）2–((1S,3R,12bS)-1-(二甲基氨基甲)-12b甲基-4-氧-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚[2,3-a]喹嗪-3-基)乙酸(中间体1的制备)将160mg色胺溶于5mL氯仿中，加入129mgN,N-二甲基乙酰乙酰胺和500mg4Å分子筛，将反应体系在50℃下加热24小时，等反应体系温度降至室温，过滤去除分子筛，将滤液真空浓缩得到粗产物；在粗产物中加入112mg衣康酸酐和3mL1，4-二恶烷。将反应混合物在40℃下加热7小时，然后滴加0.39mL4M盐酸/1，4-二氧六环溶液。在相同温度下继续反应3小时。然后将反应混合物用20mL乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水萃取2次。将有机相合并，用饱和食盐水盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩的到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱纯化，得到产物280mg。洗脱剂为CH2Cl2/MeOH=20:1（体积比）；反应收率为73%；产物室温下为白色固体，熔点115.3-115.6℃。1HNMR(400MHz，CDCl3).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.07(s，1H)，10.30(s，1H)，7.38(t，J=7.4Hz，2H)，7.05(t，J=7.7Hz，1H)，6.96(t，J=7.7Hz，1H)，4.79(d，J=11.2Hz，1H)，3.56-3.48(m，1H)，3.00-2.90(m，2H)，2.87(s，3H)，2.65(s，3H)，2.65-2.58(m，2H)，2.57(d，J=5.0Hz，1H)，2.45(d，J=7.3Hz，1H)，2.31-2.22(m，1H)，1.72(s，3H)，1.58(d，J=5.5Hz，1H).13CNMR(101MHz，DMSO-d6)δ173.90，172.00，171.08，137.92，136.55，126.55，121.61，119.10，118.26，112.14，108.73，59.88，44.05，37.78，37.58，37.30，36.06，34.93，26.96，23.13，21.28.HRMS(ESI):calcdforC21H25N3O4[M+H]+m/z384.1918found384.1928.（2）(1S，3R，12bS)-3-(2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-N，N，12b三甲基-4-氧1，2，3，4，6，7，12，12B八氢吲哚[2，3-a]喹嗪-1-甲酰胺(中间体2的制备)将153mg中间体1溶解在3mLTHF/CHCl3=1:1（体积比）溶液里，依次加入115mg1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，180mgN,N-二异丙基乙胺，81mg1-羟基苯并三唑和88mg叔丁胺，反应体系物在室温下搅拌8小时，将粗反应体系用乙酸乙酯稀释，用蒸馏水萃取两次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱柱纯化得到175mg产物,洗脱剂为CH2Cl2/MeOH=30:1（体积比）。反应收率为97%；产物室温下为黄色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，7.49(d，J=7.7Hz，1H)，7.31(d，J=8.0Hz，1H)，7.16(t，J=7.5Hz，1H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡咯[3,4b]喹啉‑9‑胺类化合物，其特征在于：其结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物，其特征在于：其结构式为：。2.一种吡咯[3,4b]喹啉-9-胺类化合物，其特征在于：其结构式为：。3.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：1）以色胺、N,N-二甲基乙酰乙酰胺、衣康酸酐和1,4-二恶烷为原料，制得中间体1：；2）以中间体1、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N，N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑和叔丁胺为原料，制得中间体2：；3）以中间体2和Ru(bpy)3Cl2·6H2O为原料，制得中间体3：；4）以中间体3、苯胺和三氟乙酸为原料，制得。4.根据权利要求3所述的制备化合物的方法，其特征在于：步骤3）具体为：将88mg中间体2溶于乙腈中，加入8mgRu(bpy)3Cl2·6H2O，将反应体系在O2条件下室温搅拌8小时；然后将反应体系用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水萃取2次，合并有机相，用饱和盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶色谱...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈海军，叶金祥，吕婷婷，吴国林，高瑜，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：福建,35