本发明专利技术公开了一种吡咯[2,1‑a]异喹啉生物碱、制备方法及医药应用，属于药物化学领域。本发明专利技术吡咯[2,1‑a]异喹啉生物碱的结构通式如（1）所示，R1为C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、氢原子、卤素原子；R2为C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、氢原子、卤素原子；R3为C1‑4烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基；R4为氢、C1‑C6烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基。本专利还公开了吡咯[2,1‑a]异喹啉生物碱的绿色制备方法及包括它们和它们盐的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
Pyrrole [2,1 a] isoquinoline alkaloid and preparation method and application thereof
The invention discloses a pyrrole [2,1 a] isoquinoline alkaloid, preparation method and medical application, which belongs to the field of pharmaceutical chemistry. The general structure pyrrole [2,1 a] isoquinoline alkaloids as shown in (1), R1 C1 4 C1 4 alkyl, alkoxy, hydrogen atoms, halogen atoms; R2 C1 4 C1 4 alkyl, alkoxy, hydrogen atoms, halogen atoms; R3 C1 4 alkyl, phenyl or substituted phenyl, benzyl or substituted benzyl; R4 is hydrogen, C1 C6 alkyl, phenyl or substituted phenyl, benzyl or substituted benzyl. The drug composition of the invention also discloses a preparation method of green a] pyrrole [2,1 isoquinoline alkaloids and their salts and their application in preparing antitumor drugs.
【技术实现步骤摘要】
吡咯[2,1-a]异喹啉生物碱及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种吡咯[2,1‐a]异喹啉生物碱以及包括它们盐的药物组合，它们的绿色合成方法以及它们在抗肿瘤药物制备中的用途，属于药物化学领域。
技术介绍
近年来，恶性肿瘤已成为仅次于血脑血管疾病的健康杀手，而且发病率仍在不断上升。目前来说，安全、有效的抗肿瘤药仍是癌症治疗的最终手段，尽管已有多种药物在临床上成功使用，但仍不能满足市场需求，开发低毒、高选择型、副作用小的抗肿瘤药物仍是新药开发的重点。天然产物由于其结构多样、类型丰富、药理活性广泛等特点，仍是新药开发重要来源。氮杂环结构，尤其是喹啉、异喹啉、吡咯结构存在于众多的活性天然产物中，也是药物设计级合成中常见的结构片段。从海洋天然产物中分离得到的lamellarin(片螺素)生物碱就含有吡咯[2,1-a]异喹啉结构，而且片螺素生物碱拥有抗肿瘤、抗HIV、抗微生物、免疫调节、抗氧化等多种生物活性。[C.Bailly,etal.WO2004014917；M.V.R.Reddy,etal.J.Med.Chem.1999,42,1901；C.P.Ridley,etal.Bioorg.Med.Chem.2002,10,3285；A.Hamasaki,etal.J.Am.Chem.Soc.2005,127,10767；S.Manzanaro,etal.J.Nat.Prod.2006,69,1485；T.C.Chou,etal.WO2006026496；P.Krishnaiah,etal.J.Nat.Prod.2004,67,1168；H.C.Vervoort,etal.J.Org.Chem.1997,62,1486]。然而片螺素生物碱的结构复杂导致其类似物的合成具有一定的难度，因此，需要发展其结构类似物的简易合成方法。Wang研究组以铜盐为催化剂、叔丁基过氧化氢为氧化剂实现了类似的工作[W.W,etal.Chem.Commun.,2011,47,1036–1038]。Rueping研究小组报道了光催化合成此类物质的简易方法，然而由于光催化的弱氧化性，无法实现吡咯环的芳构化[M.Rueping,etal.Chem.Commun,2011,47,9615–9617]。华中师范大学的肖文精研究组利用光催化氧化，并以N-溴代丁二酰亚胺为辅助氧化剂实现了吡咯环的芳构化而得到此类物质[W.J.Xiao,etal.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,7171–7175]。然而已报道的合成此类结构的方法要用到过氧化物、N-溴代丁二酰亚胺、贵重的过渡金属或光催化剂，造成一定的环境污染和资源浪费。绿色无污染制备方法是目前药物合成的发展趋势，对开发新型的吡咯[2,1‐a]异喹啉生物碱抗肿瘤药物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的有药用价值的吡咯[2,1‐a]异喹啉生物碱。本专利技术的目的在于提供一种新的有药用价值的吡咯[2,1‐a]异喹啉生物碱的制备方法。本专利技术的又一目的在于提供一种新的有药用价值的吡咯[2,1‐a]异喹啉生物碱及其盐形式在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的目的通过以下技术方案实现：所述新的吡咯[2,1‐a]异喹啉生物碱具有如通式(1)所示的结构：其中，R1为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氢或卤素；R2为C1-4烷基、C1-4烷氧基、氢或卤素；R3为C1-4烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基；取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基或羟基，单取代或双取代；R4为氢、C1-6烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基；取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基或羟基，单取代或双取代；所述C1-C4烷基为直链或支链的烷基；优选：R1为氢、1-4个碳的直链烷基、C1-C4烷氧基；R2为氢、1-4个碳的直链烷基、C1-C4烷氧基、氯、溴或氟；R3为苯基或单取代苯基、苄基或单取代苄基；取代基为甲基、甲氧基、氟、氯或溴；R4为C1-4烷基、苯基或苄基。本专利技术优选吡咯[2,1‐a]异喹啉生物碱为如下化合物：I1:9,11-二氧代-10-苯基-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯；I2：10‐(2,4‐二甲基苯基)‐9,11‐二氧代‐6,9,10,11‐四氢‐5H‐吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1‐a]异喹啉‐8‐羧酸乙酯；I3：9,11‐二氧代‐10‐(2‐甲基苯基)‐6,9,10,11‐四氢‐5H‐吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1‐a]异喹啉‐8‐羧酸乙酯；I4：9,11‐二氧代‐10‐(3‐甲基苯基)‐6,9,10,11‐四氢‐5H‐吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1‐a]异喹啉‐8‐羧酸乙酯；I5：9,11-二氧代-10-(4-甲基苯基)-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯；I6：10-(4-溴苯基)-9,11-二氧代-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯；I7：10-(4-氯苯基)-9,11-二氧代-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯；I8：10-(4-甲氧基苯基)-9,11-二氧代-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯；I9：10-苄基-9,11-二氧代-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯；I10：10-4-氯苄基-9,11-二氧代-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯；I11：10-4-甲氧基苄基-9,11-二氧代-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯；II1：9,11-二氧代-10-苯基6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸甲酯；II2：9,11-二氧代-10-苯基6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸叔丁酯；II3：9,11-二氧代-10-苯基6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸异丁酯；II4：9,11-二氧代-10-苯基6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸异丙酯；II5：9,11-二氧代-10-苯基6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸苯酯；II6：9,11-二氧代-10-苯基6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸苄酯；II7：2-溴-9,11-二氧代-10-苯基-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:3,4]吡咯[2,1-a]异喹啉-8-羧酸乙酯；II8：2，3-二甲氧基-9,11-二氧代-10-苯基-6,9,10,11-四氢-5H-吡咯[3’,4’:本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种吡咯[2,1‑a]异喹啉生物碱，其结构特征在于，具有如通式(1)所示的结构：
【技术特征摘要】
1.一种吡咯[2,1-a]异喹啉生物碱，其结构特征在于，具有如通式(1)所示的结构：其中，R1为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氢或卤素；R2为C1-4烷基、C1-4烷氧基、氢或卤素；R3为C1-4烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基；取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基或羟基，单取代或双取代；R4为氢、C1-6烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基；取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基或羟基，单取代或双取代；所述C1-C4烷基为直链或支链的烷基。2.根据权利要求1所述的吡咯[2,1-a]异喹啉生物碱，其特征在于，R1为氢、1-4个碳的直链烷基、C1-C4烷氧基；R2为氢、1-4个碳的直链烷基、C1-C4烷氧基、氯、溴或氟；R3为苯基或单取代苯基、苄基或单取代苄基；取代基为甲基、甲氧基、氟、氯或溴...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢智宇，李飞，许志红，段迎超，司路路，蒋莉伟，刘雨晴，
申请(专利权)人：许昌学院，
类型：发明
国别省市：河南,41
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