一种阿利沙坦酯药物组合物及含有该药物组合物的制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种阿利沙坦酯药物组合物，通过处方的稳定、保护作用使得阿利沙坦酯便于以研磨工艺制备成纳米级颗粒稳定分散于药物组合物中，并在后续工艺中以稳定的纳米颗粒存在；本发明专利技术还提供了一种阿利沙坦酯制剂，具有负载量高，稳定性高等特点。

【技术实现步骤摘要】
一种阿利沙坦酯药物组合物及含有该药物组合物的制剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，特别涉及一种阿利沙坦酯药物组合物及含有该药物组合物的制剂及其制备方法。
技术介绍
阿利沙坦酯(CAS：947331-05-7)，化学名为2-丁基-4氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，是一种新型血管紧张素II受体阻滞剂，口服后经酯酶水解为5-羧酸氯沙坦(EXP3174)，发挥抗高血压作用。临床前研究和I、II、III期临床研究结果均显示其具有良好的降压作用，且安全性高、耐受性和依从性好。但是，由于阿利沙坦酯水溶解度较差，现有技术多采用固体分散体的解决方案以实现其临床使用。由OstwaldFreundlich方程、Noyes-Whitney方程可知，粒径降低引发的表面积增加，可以提高药物的溶出速率，并可以进一步提高药物口服生物利用度。纳米结晶(nanocrystals)就是利用这一原理提高口服生物利用度的。纳米结晶也称纳米混悬液(nanosuspensions)，是近年来新兴的一种针对难溶性药物的制剂新技术，它是将药物分散在分散介质(水、水性溶液或非水性介质)中，以表面活性剂或高分子聚合物为稳定剂，通过自组装技术或者破碎技术制备的一种亚微米胶体分散系，其粒径小于1000nm。纳米结晶的制备方法主要有：介质研磨、微射流法、超声沉淀法、高压均质法等，其中介质研磨法因其简便易行、可控性高而受到制剂研发人员的青睐。中国专利CN104887626公开了一种纳米混悬液，其采用泡腾法制备。专利实施例8公开了一种阿利沙坦酯纳米混悬液的制备方法，该混悬液中含有聚维酮、十二烷基硫酸钠(SDS)，但是基于阿利沙坦酯的属性，采用泡腾法制备纳米粒子存在一定质量波动，使得其工艺稳定尚不足以支持产业化生产；另外，该方法使用了较多的药用辅料(聚维酮、SDS等)，并未实现原、辅料搭配最优化，使得单位质量的内相颗粒对于药物的负载量较低，未能实现处方、工艺的最优化。中国专利CN105232489公开了一种阿利沙坦酯固体分散体，通过加入表面活性剂实现提高制剂溶出性能的同时，还实现了防止固体分散体“老化现象”的发生，但是该专利公开的阿利沙坦酯制剂片重依然较高。因此，寻找一种生物利用度更高(有利于降低产品规格)、性质更稳定、制备工艺简便、药物负载量高且符合临床用药要求的含有阿利沙坦酯药物组合物，是现有技术没有解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种阿利沙坦酯药物组合物，该药物组合物通过处方的稳定、保护作用使得阿利沙坦酯便于以研磨工艺制备成纳米级颗粒稳定分散于药物组合物中，并在后续工艺中以稳定的纳米颗粒存在；该药物组合物可采用简便的制备工艺稳定制备，所得药物组合物药物负载量高，稳定性高，有利于制备含量更高的含有阿利沙坦酯纳米颗粒的阿利沙坦酯制剂，以期进一步实现提高阿利沙坦酯生物利用度的目的。本专利技术的上述目的通过以下技术方案实现：一种阿利沙坦酯药物组合物，包含阿利沙坦酯、稳定剂、保护剂，所述药物组合物采用研磨法制备得到，所述稳定剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、泊洛沙姆、阿拉伯胶、黄原胶、透明质酸钠、海藻酸钠、卡波姆、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等中的一种或两种以上的混合物，所述保护剂为甘露醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、乳糖、麦芽糖、海藻糖、右旋糖酐、十二烷基硫酸盐、十六烷基硫酸盐、十八烷基硫酸盐、泊洛沙姆中的一种或两种以上的混合物，当阿利沙坦酯的质量份为1时，所述稳定剂的质量份为0.01～0.10，所述保护剂的质量份为0.1～1.0。本专利技术采用介质研磨法(mediamilling)，通过药物粒子与研磨介质之间以及药物粒子与研磨室内壁之间产生猛烈碰撞，将药物粒子粉碎至纳米级，介质研磨法具有操作简单，工艺可控性强，生产成本低廉等优点，适合工业化大生产。本专利技术的关键在于阿利沙坦酯药物组合物中特定种类以及特定用量的稳定剂和保护剂的使用，通过特定种类以及特定用量的保护剂和稳定剂的使用实现阿利沙坦酯纳米颗粒得以均匀、稳定的制备，且在后续工艺、储存、使用中稳定存在，同时提高药物组合物对阿利沙坦酯纳米颗粒的负载量，实现处方最优化。其中，稳定剂指代具有增加分散相黏度以实现有效成分均匀有效研磨作用，帮助有效成分达到研磨目标粒径范围的辅料，使用稳定剂的目的主要在于增强分散相黏度，提高研磨效率及研磨质量，由于研磨工艺涉及原、辅料的多次碰撞，极易引发原、辅料之间的反应，另外不适合的稳定剂也会因稳定效果不佳而造成研磨粒径不均，影响研磨效果。因此并非所有的具有增强分散相黏度作用的辅料均可以实现目的。具体的，研究发现，对于阿利沙坦酯，当使用羟丙甲纤维素、聚维酮、泊洛沙姆、阿拉伯胶、黄原胶、透明质酸钠、海藻酸钠、卡波姆、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上的混合物作为稳定剂时，有利于实现研磨效率及研磨质量提高的作用；所述羟丙甲纤维素，其规格以粘度分类有HPMCE3、HPMCE5、HPMCE6、HPMCE15、HPMCE50等，优选HPMCE5、HPMCE50，所述聚维酮为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，其规格以平均分子量分类有PVPK12、PVPK15，PVPK17、PVPK25、PVPK30、PVPK29/32、PVPK60、PVPK120等，优选PVPK30，所述泊洛沙姆为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，其规格以可为F68、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407，优选F68；同时，当阿利沙坦酯质量份为1时，所用稳定剂的质量份宜在0.01～0.10，基于稳定剂所起作用，前述范围之外过多的稳定剂使用并不能对应研磨效率及研磨质量的提高，并降低对阿利沙坦酯的负载效率；而过少的稳定剂使用则无法在较短时间内研磨得到目标纳米级阿利沙坦酯粒子，本专利技术中的PDI为粒径分布指数，PDI值越小则颗粒粒径分布越窄。优选的，当阿利沙坦酯质量份为1时，所述稳定剂的质量份为0.015～0.07。所述阿利沙坦酯药物组合物中的保护剂指代在干燥阶段对阿利沙坦酯纳米颗粒具有稳定作用的一系列辅料。具体的，保护剂通过吸附在纳米药物粒子的表面，通过电荷的相互排斥作用或者空间位阻抑制纳米粒子的聚集；同时，保护剂的选择亦需要同时考量其与原料及其他辅料的兼容性，具体的，所述保护剂的种类亦存在选择，当保护剂为甘露醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、乳糖、麦芽糖、海藻糖、右旋糖酐等以及包括十二烷基硫酸盐、十六烷基硫酸盐、十八烷基硫酸盐、泊洛沙姆等在内的表面活性剂等中的一种或两种以上的混合物；所述十二烷基硫酸盐、十六烷基硫酸盐、十八烷基硫酸盐可为本领域常见的金属盐或非金属盐，如钠盐、钾盐、镁盐、铵盐等，优选钠盐；当阿利沙坦酯质量份为1时，所用保护剂的质量份为0.1～1.0，前述范围之外过多保护剂的使用并不能使得保护作用进一步提升，反而会降低药物组合物的负载效能，而过少的保护剂的使用则不能起到足够的保护作用作用，所得药物组合物会出现聚集现象，无法保证药物组合物的品质。优选的，当阿利沙坦酯质量份为1时，所用保护剂的质量份为0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿利沙坦酯药物组合物，包含阿利沙坦酯、稳定剂、保护剂，所述药物组合物采用研磨法制备得到，所述稳定剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、泊洛沙姆、阿拉伯胶、黄原胶、透明质酸钠、海藻酸钠、卡波姆、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等中的一种或两种以上的混合物，所述保护剂为甘露醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、乳糖、麦芽糖、海藻糖、右旋糖酐、十二烷基硫酸盐、十六烷基硫酸盐、十八烷基硫酸盐、泊洛沙姆中的一种或两种以上的混合物，当阿利沙坦酯的质量份为1时，所述稳定剂的质量份为0.01～0.10，所述保护剂的质量份为0.1～1.0。

【技术特征摘要】
1.一种阿利沙坦酯药物组合物，包含阿利沙坦酯、稳定剂、保护剂，所述药物组合物采用研磨法制备得到，所述稳定剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、泊洛沙姆、阿拉伯胶、黄原胶、透明质酸钠、海藻酸钠、卡波姆、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等中的一种或两种以上的混合物，所述保护剂为甘露醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、乳糖、麦芽糖、海藻糖、右旋糖酐、十二烷基硫酸盐、十六烷基硫酸盐、十八烷基硫酸盐、泊洛沙姆中的一种或两种以上的混合物，当阿利沙坦酯的质量份为1时，所述稳定剂的质量份为0.01～0.10，所述保护剂的质量份为0.1～1.0。2.根据权利要求1所述的阿利沙坦酯药物组合物，其特征在于，所述稳定剂中的羟丙甲纤维素，可为HPMCE3、HPMCE5、HPMCE6、HPMCE15、HPMCE50，所述稳定剂中的聚维酮可为PVPK12、PVPK15，PVPK17、PVPK25、PVPK30、PVPK29/32、PVPK60、PVPK120，所述稳定剂中的泊洛沙姆可为F68、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407。3.根据权利要求1或2任意一项所述的阿利沙坦酯药物组合物，其特征在于当阿利沙坦酯质量份为1时，所述稳定剂的质量份为0.015～0.07。4.根据权利要求1-3任意一项所述的阿利沙坦酯药物组合物，其特征在于当阿利沙坦酯质量份为1时，所用保护剂的质量份为0.3～0.8。5.根据权利要求1所述的阿利沙坦酯药物组合物，其特征在于所述阿利沙坦酯药物组合物为如下处方1-9中任意一个处方：处方1名称质量份阿利沙坦酯1HPMCE50.067甘露醇0.5十二烷基硫酸钠0.05处方2处方3名称质量份阿利沙坦酯1PVPK300.015甘露醇0.7泊洛沙姆0.05处方4名称质量份阿利沙坦酯1PVPK300.02甘露醇0.5十二烷基硫酸钠0.05处方5名称质量份阿利沙坦酯1PVPK300.067葡萄糖0.3十二烷基硫酸钠0.06处方6名称质量份阿利沙坦酯1F680.05蔗糖0.5泊洛...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶冠豪，侯彦先，邵靖博，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44