活化素‑ACTRIIA拮抗剂和减少或抑制FSH分泌的用途制造技术

在某些方面，本发明专利技术提供了用于降低患者中FSH水平的组合物和方法。所述患者可，例如，诊断为患有FSH相关紊乱或需要延迟或抑制生殖细胞成熟。

Activin ACTRIIA antagonists and reduce or inhibit the secretion of FSH use

In some respects, the invention provides a composition and method for reducing the level of FSH in a patient. The patients may, for example, be diagnosed with FSH related disorders or need to delay or inhibit the maturation of germ cells.

【技术实现步骤摘要】
活化素-ACTRIIA拮抗剂和减少或抑制FSH分泌的用途本申请是国际申请日为2008年9月17日、国际申请号为PCT/US2008/010868、进入国家阶段的申请号为200880117524.1、专利技术名称为“活化素-ACTRIIA拮抗剂和减少或抑制FSH分泌的用途”的PCT申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2007年9月18号提交的美国临时申请序号60/994,399的权益。以上引用申请的所有教导都通过参考纳入本文。
技术介绍
促卵泡激素(FSH)由脑垂体释放并调控性腺的功能以及配子的产生和成熟。通常在先期释放引发激素例如促性腺激素释放激素之后，由性腺释放FSH。FSH的释放对于女性排卵和男性精子成熟是必需的。在女性中，FSH刺激卵巢中卵泡粒膜细胞增殖并影响雌激素(一种参与卵泡成熟和排卵的激素)合成。男性中，FSH参与精子细胞成熟。更具体而言，FSH在男性中作用于塞托利氏(Sertoli)细胞，认为这些细胞是激素的靶标并且支持精子成熟过程(精子发生)。前列腺中也产生FSH，在这里它是细胞生长的重要调节物。因此，FSH释放的抑制剂可在男性和女性中用作避孕剂。除对生殖力的功能之外，FSH还在几种疾病状态中发挥作用。FSH受体的水平增加与前列腺癌相关，其中最高的FSH受体水平与激素不应性前列腺癌相关。前列腺癌是美国男性中最常见的癌症，每年新诊断病例超过230,000。2004年前列腺癌约导致了30,000例死亡(JemalA，TiwariRC，MurrayT.GhafoorA，SamuelsA，WardE，FeuerEJ，ThunMJ.Cancerstatistics2004.CACancerJ.Clin.54：8-29，2004)。用手术或辐射治疗的个体约有40％会发展复发性前列腺癌(WalshPC，RetikAB，VaughanED，eds.Campbell′sUrology.第7版，Philadelphia，Pa.：WBSaundersCompany；1998)。对复发性前列腺癌的最常见治疗是通过睾丸切除术、雌激素治疗、抗雄激素给药、和/或GnRH激动剂/拮抗剂治疗来抑制睾丸产生睾酮。这种治疗通常缓解疾病2-3年，然后前列腺癌即变为“激素不应性的”，意思是前列腺癌发展出了尽管血液雄激素浓度降低到去势水平但其仍然能够生长的能力。因此，需要用于治疗前列腺癌特别是激素不应性前列腺癌的改进的组合物和方法。垂体瘤(腺瘤)是非癌性生长物，取决于肿瘤的具体位置，通常影响不同的激素产生区域。垂体瘤约占颅内肿瘤的15％，并且由于局部压力作用、激素分泌过多或治疗相关的内分泌缺乏，垂体瘤与高发病率(morbibity)相关(HeaneyA.P.，etal.：MolecularPathogenesisofPituitaryTumors.OxfordTextbookofEndocrinology，WassJ.A.H.andShaletS.M.，(Eds.)，OxfordUniversityPress，Oxford，2002(inpress))。绝大部分垂体腺瘤是良性的，相对生长缓慢。然而，垂体瘤可导致一种或多种垂体激素产生过多。FSH分泌型垂体瘤常导致多囊卵巢的发生并导致雌二醇水平升高。雌二醇水平的升高进而导致健康风险，包括子宫内膜癌和前列腺癌。因此，需要用于治疗与FSH分泌型垂体瘤相关症状的改进的组合物和方法。因此，抑制FSH分泌的化合物可用于多种治疗中。本公开的一个目的是提供可用于降低FSH水平的方法和组合物，这些方法和组合物可用于，例如，避孕和用于治疗多种FSH相关紊乱。
技术实现思路
部分地，本公开涉及使用活化素拮抗剂以及ActRIIa拮抗剂减少或抑制FSH分泌。具体而言，本公开提供了使用ActRIIa的可溶形式减少或抑制FSH分泌的方法，所述ActRIIa的可溶形式用作活化素的抑制剂。虽然可溶性ActRIIa可通过活化素拮抗之外的机制影响FSH分泌，然而可在活化素拮抗或ActRIIa拮抗或二者的基础上选择所需的治疗剂。本文将这些治疗剂统称为活化素-ActRIIa拮抗剂。因此，在某些实施方案中，本公开提供了使用活化素-ActRIIa拮抗剂在有此需要的患者中减少或抑制FSH分泌的方法，所述活化素-ActRIIa拮抗剂包括例如，活化素结合(activin-binding)ActRIIa多肽、抗-活化素抗体、抗-ActRIIa抗体、活化素-或ActRIIa-靶向的小分子和适配体、以及降低活化素和ActRIIa表达的核酸。如美国专利公开号2007/0249022(通过参考纳入本文)所述，活化素-ActRIIa拮抗剂可用于促进骨生长和增加骨密度。如本文所述，这些拮抗剂还可用于减少或抑制FSH分泌。在某些方面，本公开提供了使用多肽减少或抑制FSH分泌的方法，所述多肽包含能结合于活化素的可溶性活化素结合ActRIIa多肽。ActRIIa多肽可制成包含活化素结合ActRIIa多肽和和药学上可接受的载体的药物制剂。所述活化素结合ActRIIa多肽结合于活化素的KD可小于1μM或小于100、10或1nM。任选地，相比于GDF11和/或GDF8，所述活化素结合ActRIIa多肽选择性结合活化素，并且其结合活化素的KD任选至少比结合GDF11和/或GDF8的低10倍、20倍或50倍。虽然不希望受限于特定作用机制，但是预期超过GDF11/GDF8抑制的这种程度的活化素抑制选择性说明了对FSH分泌的作用，而没有对肌肉有一致的可测量的作用。在许多实施方案中，为引起少于15％、少于10％或少于5％的肌肉增加，会选择实现对FSH分泌理想作用的剂量的ActRIIa多肽。如尺寸排阻层析所测定，就其他多肽组分而言，所述组合物的纯度可以至少是95％，任选地，所述组合物的纯度至少是98％。这样的制剂中使用的活化素结合ActRIIa多肽可以是本文公开的任意多肽，如具有选自SEQIDNOs：2、3、7或12的氨基酸序列的多肽，或与选自SEQIDNOs：2、3、7、12或13的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％、97％或99％相同性的多肽。活化素结合ActRIIa多肽可以包括天然ActRIIa多肽的功能性片段，如包含选自SEQIDNOs：1-3的序列或缺少C末端10至15个氨基酸(“尾部”)的SEQIDNO：2的序列的至少10、20或30个氨基酸的功能性片段。在某些方面，本公开提供了在患有FSH相关紊乱的人对象中降低FSH水平的方法。此方法可包括给予所述对象可有效降低对象中FSH活性的量的ActRIIa-Fc融合蛋白。在某些方面，本公开提供了在需要延迟或抑制他或她的生殖细胞成熟的患者中降低FSH水平的方法。此方法可包括给予可有效降低对象中FSH活性的量的ActRIIa-Fc融合蛋白。ActRIIa-Fc融合蛋白可包含与SEQIDNO：3或SEQIDNO：2的氨基酸序列至少90％、95％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。ActRIIa-Fc融合蛋白可以是由两个多肽形成的二聚体，两个多肽中的每一个包含与SEQIDNO：3或SEQIDNO：2的氨基酸序列至少90％、95％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。ActRIIa-Fc本文档来自技高网...

【技术保护点】
在患有FSH相关紊乱的人对象中降低FSH水平的方法，该方法包括给予所述对象有效降低对象中FSH 活性的量的ActRIIa‑Fc融合蛋白，其中ActRIIa‑Fc融合蛋白包含与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少 90%相同的氨基酸序列。

【技术特征摘要】
2007.09.18 US 60/9943991.在患有FSH相关紊乱的人对象中降低FSH水平的方法，该方法包括给予...

【专利技术属性】
技术研发人员：J克诺普夫，J西拉，ML谢尔曼，
申请(专利权)人：阿塞勒隆制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US