预防和修复急性肾损伤的组合物和方法技术

本文公开了用于修复细胞膜的组合物和方法。特别地，提供了用于修复肾损伤的含有MG53的组合物和方法及其在预防和治疗肾损伤中的治疗用途，所述MG53是TRIM蛋白家族中的成员。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预防和修复急性肾损伤的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2014年12月30日提交的序列号为62/098,154的美国临时专利申请的优先权，并且该美国临时专利申请标题为CompositionsandMethodstoPreventandRepairAcuteKidneyInjury，其通过引用并入本文。通过引用并入按照37C.F.R.§1.52(e)(5)，包含在电子文件名：Ma_2015utility_ST25.txt中的序列信息；大小57KB；创建日期：2015年12月29日；所使用的Patent-In3.5和Checker4.4.0的全部内容特此通过引用并入本文。关于联邦赞助研究的声明美国政府根据以下赠款在本专利技术中享有一定权利：RO1-HL0691000，该RO1-HL0691000由美国国家卫生研究院(NIH)授予麻建杰博士。
技术介绍
1.发现的领域。本专利技术涉及多肽组合物及其用于调节细胞膜修复的使用方法。2.背景信息。为了维持细胞的稳态，真核细胞必须通过主动再循环和修复来保持其质膜(plasmamembrane)的完整性，以应对各种损伤来源。例如，为了应对外部损伤和内部退化，机体的细胞必须修复每个单独细胞周围的膜，以保持它们的功能和生物体的健康。对质膜的损伤的修复是需要几个步骤的主动和动态过程，包括可以检测对质膜的急性损伤的分子传感器的参与、细胞内囊泡在损伤位点处的成核以及囊泡融合以形成膜片(membranepatch)。已经证实，细胞外钙的内流参与细胞内囊泡与质膜的融合，然而，参与受损膜信号感应的分子机制和用于修复膜片形成的成核过程尚未完全解决。细胞修复外膜能力的缺陷与广泛的疾病和病理状况相关，例如，神经退行性疾病(例如，帕金森病(Parkinson’sDisease)、疯牛病(BSE)和阿尔茨海默病(Alzheimer’s))、心脏病发作、心力衰竭、肌营养不良症、褥疮、糖尿病性溃疡、氧化损伤以及由于化疗药物的给药引起的副作用而发生的组织损伤如鼻窦炎。此外，与各种疾病相关的肌肉无力和萎缩以及正常的衰老过程与改变的膜修复相关。为了使这些细胞对急性损伤产生应答而对其膜进行修复，它们利用被称为囊泡的位于细胞内的小膜袋。这些囊泡通常存在于细胞内，但是一旦细胞膜发生损伤，这些囊泡则移动至损伤位点并形成膜片以维持细胞完整性。没有这种基本功能，细胞可能死亡，并且这种细胞损伤的累积效应最终可能导致组织或器官的功能障碍。对质膜的损伤的修复为生理学的重要方面，且该过程的中断可能导致许多人类疾病(包括心-肾紊乱)中的病理生理学。我们之前鉴定出了一种名为MG53的新型TRIM家族蛋白作为细胞膜修复机制的重要组成部分。MG53的氧化还原依赖性寡聚化允许细胞内囊泡至损伤位点成核以形成膜修复膜片。MG53敲除小鼠(Mg53-/-)在横纹肌中表现出有缺陷的膜修复，这导致渐进性骨骼肌病和增加心肌细胞对I/R诱导的损伤的易感性。虽然MG53主要在横纹肌中表达，但其在非肌肉细胞中的表达及其在其他器官保护中的生理作用在很大程度上是未知的。我们最近的研究确定了在肺组织中表达的MG53的改变形式，且重组人MG53蛋白(rhMG53)的静脉内或吸入递送可以改善啮齿动物模型中的急性肺损伤。在正常肾功能期间，主动内吞作用和胞吐作用发生在近端小管上皮(PTE)的刷状缘中。PTE细胞中的动态膜转运和重塑过程使得它们非常容易受到膜损伤，当暴露于如缺血-再灌注(I/R)、肾毒素、化疗和脓毒症等应激条件下，需要内在的修复机制来支持正常的肾功能并保护它们免受过度损伤。虽然肾脏在轻度损伤后具有自我修复能力，但是PTE细胞的修复不足可能引发炎症应答，引起广泛的损伤和纤维化重塑，导致发展为慢性肾衰竭。急性肾损伤(AKI)常见于医院和门诊，并且与高死亡率有关。目前，没有预防或治疗AKI的有效手段。因此，在这种情况下患上AKI的患者需要长期住院，从而导致用于AKI治疗和慢性肾衰竭预防的高成本。在理解与PTE细胞损伤的修复相关的分子机制方面的知识空白阻碍了AKI的新疗法的研发。因此，存在对用于治疗与急性和慢性细胞以及组织损伤(例如但不限于AKI)有关的病症的细胞膜修复过程的药物调节剂的研发的持续需求。
技术实现思路
本说明书涉及令人惊奇的和意想不到的发现，即MG53构成了肾脏保护(reno-protection)的重要组成部分。本说明书表明，MG53令人惊奇地且意外地修复了对肾近端小管上皮(PTE)细胞的损伤。因此，本说明书提供了用于修复PTE损伤后质膜修复的组合物和方法，其代表急性肾损伤(AKI)的潜在后果，并且代表治疗和预防肾损伤的新型治疗方法。例如，本说明书提供了MG53核酸、MG53多肽和含有其有效量的MG53核酸、MG53多肽的治疗组合物，其单独使用或与其它可以调节或增强PTE中细胞膜重封的过程的组分合用。在某些方面，本说明书涉及用作治疗和预防与细胞和/或组织损伤相关的疾病和病症的治疗剂的组合物。本专利技术的治疗组合物包括有效量的MG53多肽和/或编码MG53多肽的核酸，例如，SEQIDNO：1的蛋白和MG53多肽突变体、同系物、片段、截短体(truncation)、假肽(pseudopeptide)、肽类似物和模拟肽(peptidomimetics)，以及可以调节MG5的活性的化合物。在一种示例性的实施方式中，本说明书提供了用于治疗肾损伤、疾病或病症的药物组合物，其含有有效量的具有足以治疗或改善肾损伤、疾病或病症的症状的MG53样活性的重组MG53多肽或其片段，以及药学上可接受的载体。在某些实施方式中，肾损伤、疾病或病症是急性肾损伤(AKI)。还在某些另外的实施方式中，药物组合物采取适于静脉注射的形式。在某些实施方式中，该组合物可以是单次剂量形式或者包括约全天、周或月的剂量。在某些另外的方面，本说明书涉及治疗肾细胞或组织损害/损伤的方法。在某些示例性的实施方式中，该方法包括，例如，本文所述的用于预防和/或治疗肾损伤的治疗组合物的给药。在某些实施方式中，该方法包括将含有有效量的Mitsugumin53(MG53)的组合物给药至对其有需求的受试者，其中，所述组合物在治疗、预防或改善肾损伤中是有效的。在某些实施方式中，肾损伤是急性肾损伤。在某些实施方式中，急性肾损伤包括手术相关的AKI、，造影剂诱导的AKI，药物或化疗诱导的AKI，毒素诱导的AKI，透析、缺血/再灌注诱导的AKI，脓毒症诱导的AKI，肾毒素暴露或它们的组合中的至少一种。在某些实施方式中，所述方法包括将化疗剂(相同或不同制剂)和有效量的MG53共同给药至受试者的步骤。在某些实施方式中，所述化疗剂是顺铂。在本文所述的任何方面或实施方式中，受试者可以是人或非人的灵长类动物。上述权利要求中任意一项所述的方法，其中，具有MG53活性的MG53多肽或其片段的量足以增强近端小管上皮(PTE)细胞中的膜修复。在本文所述的任何方面或实施方式中，MG53多肽可以是具有膜修复活性的重组MG53多肽或其片段。在本文所述的任何方面或实施方式中，具有MG53活性的MG53多肽或其片段是重组人MG53(rhMG53)多肽。前述通用的实用方面仅作为实例给出，并不意图限制本公开和所附权利要求的范围。本领域普通技术人员本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，该组合物含有有效量的Mitsugumin 53(MG53)多肽，所述组合物用于在治疗或预防肾损伤的方法中使用，所述方法包括将所述组合物给药至对其有需求的受试者，其中，所述组合物在改善肾损伤的影响或症状中是有效的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.30 US 62/098,1541.一种组合物，该组合物含有有效量的Mitsugumin53(MG53)多肽，所述组合物用于在治疗或预防肾损伤的方法中使用，所述方法包括将所述组合物给药至对其有需求的受试者，其中，所述组合物在改善肾损伤的影响或症状中是有效的。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述MG53多肽为具有...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·杜安，谭涛，麻建杰，
申请(专利权)人：罗格斯新泽西州立大学，俄亥俄州立创新基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US