抗菌剂：O-烷基氘化派洛宁制造技术

本发明专利技术提供式Ia、Ib、Ic或Id的化合物：及其盐，其中变量如说明书中所述；以及包含式Ia‑Id的化合物的组合物、制备此类化合物的方法，和使用此类化合物的方法，例如作为细菌RNA聚合酶的抑制剂和作为抗菌剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗菌剂：O-烷基氘化派洛宁相关申请的交叉引用本申请要求2018年2月13日提交的美国临时申请No.62/630,122的优先权，所述专利在此以引用的方式整体并入本文。政府资金本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的AI109713的政府支持下完成的。政府在本专利技术中具有一定权利。
技术介绍
细菌感染性疾病在美国每年杀死10万人，并且全球每年杀死1100万人，占全世界每年死亡人数的近五分之一(Heron等,FinalDatafor2006.NationalVitalStatisticsReports,第57卷(CentersforDiseaseControlandPrevention,AtlantaGA)和世界卫生组织(2008)TheGlobalBurdenofDisease:2004Update(世界卫生组织,Geneva))。在美国，医院获得性细菌感染每年侵袭200万人，导致9万死亡，并且医疗费用估计为300亿美元(Klevins等,(2007)Estimatinghealthcare-associatedinfectionsanddeathsinU.S.hospitals.PublicHealthReports,122,160-166；Scott,R.(2009)Thedirectmedicalcostsofhealthcare-associatedinfectionsinU.S.hospitalsandbenefitsofprevention(CentersforDiseaseControlandPrevention,AtlantaGA))。在世界范围内，细菌感染性疾病结核病每年杀死近200万人。目前，世界人口的三分之一感染了结核病，并且世界卫生组织预测，到2020年，将有近10亿新感染，其中2亿将导致严重疾病，而其中3500万将导致死亡。细菌感染性疾病还是生物战和生物恐怖主义的潜在手段。六十年来，抗生素一直是抵御细菌感染性疾病的堡垒。由于耐药性细菌菌株的出现，此堡垒正在失效。对于所有主要的细菌病原体，已出现了对至少一种当前抗生素具有耐药性的菌株。对于包括结核病在内的几种细菌病原体，已出现了对所有当前抗生素具有耐药性的菌株。细菌RNA聚合酶(RNAP)是已证明的用于抗菌治疗的靶标(Darst,S.(2004)TrendsBiochem.Sci.29,159-162；Chopra,I.(2007)Curr.Opin.Investig.Drugs8,600-607；Villain-Guillot,P.,Bastide,L.,Gualtieri,M.&Leonetti,J.(2007)DrugDiscov.Today12,200-208；Ho,M.,Hudson,B.,Das,K.,Arnold,E.,Ebright,R.(2009)Curr.Opin.Struct.Biol.19,715-723；和Srivastava等,(2011)Curr.Opin.Microbiol.14,532-543)。细菌RNAP作为用于抗菌治疗靶标的适用性来自于以下事实：细菌RNAP是必不可少的酶(允许功效)、细菌RNAP亚基序列是高度保守的(允许广谱活性)以及细菌RNAP亚基序列在人RNAPI、RNAPII和RNAPIII中高度保守(允许治疗选择性)。利福霉素抗菌剂通过结合并抑制细菌RNAP来发挥作用(Darst,S.(2004)TrendsBiochem.Sci.29,159-162；Chopra,I.(2007)Curr.Opin.Investig.Drugs8,600-607；Villain-Guillot,P.,Bastide,L.,Gualtieri,M.&Leonetti,J.(2007)DrugDiscov.Today12,200-208；和Ho,M.,Hudson,B.,Das,K.,Arnold,E.,Ebright,R.(2009)Curr.Opin.Struct.Biol.19,715-723)。利福霉素结合到细菌RNAP上与RNAP活性中心邻近的位点，并且防止RNA链延伸超过2-3nt的长度。利福霉素目前在临床上用于治疗革兰氏阳性和革兰氏阴性两种细菌感染。利福霉素在结核病的治疗中特别重要；利福霉素是一线抗结核剂，并且是少数能够杀死非复制结核菌的抗结核剂之一。利福霉素抗菌剂的临床实用性受到对利福霉素具有耐药性的细菌菌株的存在的威胁(Darst,S.(2004)TrendsBiochem.Sci.29,159-162；Chopra,I.(2007)Curr.Opin.Investig.Drugs8,600-607；Villain-Guillot,P.,Bastide,L.,Gualtieri,M.&Leonetti,J.(2007)DrugDiscov.Today12,200-208；和Ho,M.,Hudson,B.,Das,K.,Arnold,E.,Ebright,R.(2009)Curr.Opin.Struct.Biol.19,715-723)。对利福霉素的耐药性通常涉及细菌RNAP上利福霉素结合位点中或紧邻利福霉素结合位点的残基取代--即直接降低利福霉素的结合的取代。鉴于耐利福霉素和耐多药的细菌感染构成的公共卫生威胁，迫切需要新的抗菌剂，其(i)抑制细菌RNAP(并因此具有与利福霉素相同的生化作用)，但是(ii)通过不与利福霉素结合位点重叠的结合位点抑制细菌RNAP(并因此不与利福霉素具有交叉耐药性)。已鉴定出在细菌RNAP结构内的新药物靶标“转换区(switchregion)”(WO2007/094799；Mukhopadhyay,J.等,(2008)Cell.135,295-307；还参见Belogurov,G.等,(2009)Nature.45,332-335；Ho等(2009)Curr.Opin.Struct.Biol.19,715-723；Srivastava等,(2011)Curr.Opin.Microbiol.14,532-543)。转换区是介导RNAP在转录中结合并保留DNA模板所需的构象变化的结构元件。转换区位于RNAP活性中心裂隙的底部，并且充当介导活性中心裂隙的打开以允许DNA结合与介导活性中心裂隙的闭合以允许DNA保留的中枢。转换区可以用作抑制细菌基因表达并杀死细菌的化合物的结合位点。转换区在细菌物种中高度保守，所以结合到转换区的化合物对广泛的细菌物种具有活性。转换区不与利福霉素结合位点重叠，所以结合到转换区的化合物与利福霉素没有交叉耐药性。已显示α-吡喃酮抗生素黏派洛宁(myxopyronin)(Myx)通过与细菌RNAP转换区相互作用来发挥作用(WO2007/094799；Mukhopadhyay,J.等,(2008)Cell.135,295-307；还参见Belogurov,G.等,(2009)Nature.45,332-335；Ho等,(2009)Curr.Opin.Struct.Biol.19,715-723；Srivasta本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ia、Ib、Ic或Id的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180213 US 62/630,1221.一种式Ia、Ib、Ic或Id的化合物：



或其盐，其中：
W是硫、氧或氮；
X、Y和Z分别是碳、硫、氧或氮，其中X、Y和Z中的至少两个是碳；
R1和R2中的一个是C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基或NRaRb，其中任何C1-C10烷基、C2-C10烯基或C1-C10烷氧基任选地被卤素、羟基、C1-C5烷氧基、四氢呋喃基或呋喃基中的至少一者取代，并且其中任何芳氧基或杂芳氧基任选地被卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、芳基或杂芳基中的至少一者取代，其中任何C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、芳基和杂芳基任选地被卤素、羟基、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基中的至少一者取代；或R1和R2中的一个是5-6元饱和、部分不饱和或芳香族的杂环，所述杂环任选地被卤素、羟基、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C1-C10烷氧基中的至少一者取代；并且R1和R2中的另一个不存在或是H、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C1-C10烷氧基中的一者，其中任何C1-C10烷基、C2-C10烯基或C1-C10烷氧基任选地被卤素、羟基或C1-C5烷氧基中的至少一者取代；
R3不存在，或是H、C1-C2烷基或卤素取代的C1-C2烷基中的一者；
R4不存在，或是H、卤素、C1-C2烷基或卤素取代的C1-C2烷基中的一者；
V′、W′、X′、Y′和Z′分别是碳或氮；其中V′、W′、X′、Y′和Z′中的至少三个是碳；
R1'和R2'中的一个是C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基或NRaRb，其中任何C1-C10烷基、C2-C10烯基或C1-C10烷氧基任选地被卤素、羟基、C1-C5烷氧基、四氢呋喃基或呋喃基中的至少一者取代，并且其中任何芳氧基或杂芳氧基任选地被卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、芳基或杂芳基中的至少一者取代，其中任何C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、芳基和杂芳基任选地被卤素、羟基、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基中的至少一者取代；或R1'和R2'中的一个是5-6元饱和、部分不饱和或芳香族的杂环，所述杂环任选地被卤素、羟基、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C1-C10烷氧基中的至少一者取代；并且R1'和R2'中的另一个不存在或是H、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C1-C10烷氧基中的一者，其中任何C1-C10烷基、C2-C10烯基或C1-C10烷氧基任选地被卤素、羟基或C1-C5烷氧基中的至少一者取代；
R3'、R4'和R5'各自独立地为不存在、H、卤素、C1-C2烷基或卤素取代的C1-C2烷基；
W”是硫、氧或氮；
U”、V”、X”、Y”和Z”分别是碳、硫、氧或氮，其中U”、V”、X”、Y”和Z”中的至少三个是碳；
R1"和R2"中的一个是C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基或NRaRb，其中任何C1-C10烷基、C2-C10烯基或C1-C10烷氧基任选地被卤素、羟基、C1-C5烷氧基、四氢呋喃基或呋喃基中的至少一者取代，并且其中任何芳氧基或杂芳氧基任选地被卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、芳基或杂芳基中的至少一者取代，其中任何C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、芳基和杂芳基任选地被卤素、羟基、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基中的至少一者取代；或R1"和R2"中的一个是5-6元饱和、部分不饱和或芳香族的杂环，所述杂环任选地被卤素、羟基、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C1-C10烷氧基中的至少一者取代；并且R1"和R2"中的另一个不存在或是H、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C1-C10烷氧基中的一者，其中任何C1-C10烷基、C2-C10烯基或C1-C10烷氧基任选地被卤素、羟基或C1-C5烷氧基中的至少一者取代；
R3″不存在或是H、C1-C2烷基或卤素取代的C1-C2烷基中的一者；
R4"、R5"和R6"各自独立地为不存在、H、卤素、C1-C2烷基或卤素取代的C1-C2烷基；
R5是H或M+，其中M+是药学上可接受的阳离子；
R6是H、卤素或任选被卤素取代的甲基；
R9是C1-C10烷基或C2-C10烯基，其中任何C1-C10烷基或C2-C10烯基任选地被卤素、羟基、烷氧基或NRaRb中的至少一者取代；
R10是被1、2或3个氘原子取代的甲基；
R12和R13中的一个是氢或C1-C4直链烷基，并且R12和R13中的另一个是C1-C10直链或支链烷基、C2-C12直链或支链羟烷基、C2-C12直链或支链烯基、C2-C12直链或支链羟烯基、苯基、C7-C12芳烷基、C7-C12(芳基)羟烷基、C6-C12杂芳烷基、C6-C12(杂芳基)羟烷基，或者R12和R13与它们的间插原子一起以形成具有选自氮、氧或硫的0-1个环杂原子的4-6元环，所述环任选地被一个或两个C1-C6烷基、C2-C6烯基或羟烷基取代，其中R12和R13的烷基、芳基或杂芳基部分任选地被1-3个基团取代，所述基团独立地选自卤基、-C1-C6羟烷基、-C1-C4烷氧基、-C1-C4三氟烷氧基、-CN、-C1-C4烷氧羰基、-C1-C4烷羰基、-S(C1-C4烷基)和-SO2(C1-C4烷基)；
每个Ra是C1-C10烷基，其任选地被卤素、羟基或C1-C5烷氧基中的至少一者取代；并且
每个Rb是H或C1-C10烷基，其任选地被卤素、羟基或C1-C5烷氧基中的至少一者取代。


2.如权利要求1所述的化合物，其中所述式Ia的化合物是Ia”的化合物，并且所述式Id的化合物是式Id”的化合物。



其中：
W是硫、氧或氮；
X、Y和Z分别是碳或氮，其中X、Y和Z中的至少两个是碳；
R1和R2中的一个是C1-C10烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·H·伊布莱特，Y·W·伊布莱特，
申请(专利权)人：罗格斯新泽西州立大学，
类型：发明
国别省市：美国;US