用于治疗精神分裂症的伊潘立酮制造技术

本发明专利技术的方案大体上涉及治疗个体的精神分裂症，更具体而言，涉及以伊潘立酮、伊潘立酮代谢物或其药学上可接受的盐对个体进行治疗。在一个实施方式中，本发明专利技术提供了在诊断患有精神分裂症的个体中预防精神分裂症复发的方法，所述方法包括：在该个体的精神分裂症稳定一段时间后，对该个体施用每日剂量为约12mg至约16mg的伊潘立酮、伊潘立酮代谢物或其药学上可接受的盐。

Treatment of schizophrenia with aspirin

The scheme of the invention generally relates to the treatment of individual schizophrenia, and more specifically, the treatment of the individual by means of an antibiotic, which is produced by the use of an aspirin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the present invention provides a method for the diagnosis of schizophrenia in individuals to prevent the recurrence of schizophrenia, the method includes: the individual in schizophrenia is stable after a period of time, the administering a daily dose of about 12mg to about 16mg iloperidone, Iraq Pan Litong metabolites or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗精神分裂症的伊潘立酮相关申请的交叉引用本申请要求于2015年2月17日提交的共同未决的美国临时申请No.62/117,173以及于2015年6月8日提交的共同未决的美国临时申请No.62/172,436的权益，其各自以如同充分阐述那样并入本文。
技术介绍
本专利技术大体上地涉及治疗精神分裂症的方法，更具体而言，涉及以伊潘立酮、伊潘立酮代谢物或其药学上可接受的盐治疗精神分裂症的方法。精神分裂症是一种终生的障碍，大多数患者一生伴随复发过程。长期疗效、耐受性和坚持用药是精神分裂症管理中的重要临床问题。伊潘立酮是混合型D2、5-HT2A和α1-肾上腺素能拮抗剂，是美国FDA基于短期急性疗效研究在2009年批准用于治疗成人精神分裂症的非典型抗精神病药。在四个短期(4周和6周)和三个长期(52周)的研究中，已经证明了伊潘立酮的急性和长期疗效和安全性。随后，进行了一项研究，以评估长期灵活给药的伊潘立酮(8-24mg/天)与安慰剂相比对于精神分裂症的维持治疗、以及预防精神分裂症复发或即将复发的安全性和有效性。
技术实现思路
本专利技术的第一方面提供了一种治疗个体的精神分裂症的方法，所述方法包括：在急性治疗阶段期间，对所述个体施用第一每日剂量的伊潘立酮、伊潘立酮代谢物或其药学上可接受的盐，然后，在维持治疗阶段期间，对所述个体施用第二每日剂量的伊潘立酮、伊潘立酮代谢物或其药学上可接受的盐。在本专利技术的该方面，所述急性治疗阶段在伊潘立酮的初始滴定之后，并且第二每日剂量小于第一每日剂量。本专利技术的第二方面提供了一种在诊断患有精神分裂症的个体中预防精神分裂症复发的方法，所述方法包括：在该个体的精神分裂症稳定的一段时间后，对该个体施用每日剂量为约12mg至约16mg的伊潘立酮、伊潘立酮代谢物或其药学上可接受的盐。本专利技术的第三方面提供了一种在已经获得急性阶段的响应后保持伊潘立酮对精神分裂症的效应的方法，所述方法包括：对个体施用每日剂量为约12mg至约16mg的量的伊潘立酮、伊潘立酮代谢物或其药学上可接受的盐。本专利技术的第四方面提供了在患有精神分裂症的患者已经通过例如内部施用12-24mg/天的伊潘立酮长达6周的时间而得到稳定后，对患有精神分裂症的患者保持对症状的控制的方法，所述方法包括在初始稳定期后以12-24mg/天或12-16mg/天的每日剂量继续施用伊潘立酮。本专利技术的第五方面提供了这样的方法：所述方法以渐减的量施用伊潘立酮、伊潘立酮代谢物或其药学上可接受的盐来治疗精神分裂症或精神分裂症的至少一种症状，例如以12-24mg/天的量开始治疗，并评价个体中的疗效。在确定疗效后，可以施用12-16mg/天的量的伊潘立酮，作为维持疗法。如果没有观察到疗效，则可以施用另一种抗精神病药。根据以下详细描述中，本专利技术的这些方面和其它方面、优点和突出特征将变得显而易见。附图说明图1图示了本文所述研究的筛选阶段、开放标记(open-lable)滴定阶段、开放标记稳定阶段、双盲随机退出阶段。图2是该研究的中期分析群体的时间对复发或即将复发的Kaplan-Meier曲线。图3是显示该研究中接收伊潘立酮和安慰剂的患者中经历复发的百分比的条状图。图4是显示该研究的稳定阶段和复发预防阶段期间的平均伊潘立酮每日剂量的条状图。具体实施方式对于具有精神分裂症的稳定症状的患者，以伊潘立酮进行的维持治疗能够预防或延迟症状的复发。虽然本文根据本专利技术的实施方式提到施用"伊潘立酮"，但应当理解的是：需要治疗的患者可以施用伊潘立酮、伊潘立酮代谢物或其药学上可接受的盐。伊潘立酮代谢物包括代谢物P88，代谢物P88包括其对映体形式S-P88和R-P88。在国际专利申请公开号WO2003/020707和WO2013/138602以及美国专利号7,977,356和8,314,129中描述了伊潘立酮的S-P88和/或R-P88代谢物，将各文献通过引用以如同充分阐述那样并入本文。伊潘立酮、伊潘立酮代谢物或其药学上可接受的盐可以以任何数量的方式施用，如本领域技术人员所认识的那样。口服施用可能是典型的，但其他途径包括例如胃肠外、鼻、口腔、经皮、舌下、肌内、静脉内、直肠、阴道等。根据本专利技术的一些实施方式，伊潘立酮、伊潘立酮代谢物或其药学上可接受的盐可以以储库形式施用。这样的储库形式例如在美国专利号7,767,230、8,815,293、8,293,765、8,227,488和8,614,232有所描述，将各文献通过引用以如同充分阐述那样并入本文。本领域技术人员将理解，当以储库形式施用时，本文使用的短语“每日剂量”是指个体在一天过程中所有效暴露的预期或规定剂量。如本文所述，急性治疗环境中施用的伊潘立酮，伊潘立酮代谢物或药学上可接受的盐的每日剂量(本文称为“第一每日剂量”)可以不同于长期维持环境中施用的每日剂量(本文称为“第二每日剂量”)。也就是说，第一每日剂量意指在伊潘立酮的初始滴定之后的急性治疗环境中施用的剂量，而第二个每日剂量意指长期维持环境中施用的剂量。对于已经变得稳定的精神分裂症患者，第二剂量，即维持治疗，可以是推荐剂量每次6-8mg/天，每日两次(12-16mg/天)。因此，用于执行本专利技术实施方式的指示可以包括全部或部分的以下叙述或其变化形式：患者必须滴定至伊潘立酮的有效剂量。因此，与不要求类似滴定的一些其他抗精神病药相比，对症状的控制在治疗的前1至2周中可能延迟。处方人在选择治疗精神分裂症的抗精神病药时，应留意这种延迟；和/或伊潘立酮必须从低起始剂量起缓慢滴定，以避免因其α肾上腺素能阻滞性引起的体位性低血压。伊潘立酮片的推荐起始剂量是每日两次，每次1mg。进行剂量的增加，以达到每日两次，每次6至12mg(12至24mg/天)，每日剂量调整不超过每日两次，每次2mg(4mg/天)。最大推荐剂量是每日两次，每次12mg(24mg/天)。超过24mg/天的伊潘立酮剂量没有在临床试验中进行过系统性评价。剂量范围为每日两次，每次6至12mg的伊潘立酮证实有效。处方人应留意患者需要滴定至伊潘立酮的有效剂量的事实。因此，与不要求类似滴定的一些其他抗精神病药相比，对症状的控制在治疗的前1至2周中可能延迟。处方人也应该意识到，与伊潘立酮使用有关的一些副作用是剂量相关的和/或对于具有稳定症状的精神分裂症患者，用伊潘立酮进行维持治疗可以预防或延迟复发。推荐的剂量范围为每日两次，每次6至8mg(12至16mg/天)。实施例11.方法概述研究受试者是具有精神分裂症的成年人，其首先以开放标记伊潘立酮12mg/天治疗(以6mgBID给予)，然后用灵活剂量的伊潘立酮方案稳定另外14-24周，根据研究者判断为8-24mg/天的每日剂量(以BID给予)。保持临床稳定至少12周的受试者进入复发预防阶段，1：1随机化，以继续进行相同的灵活剂量的伊潘立酮方案，或从伊潘立酮中撤出到双盲方式的匹配的安慰剂。受试者被随访长达26周，并在显示复发或即将复发的迹象时撤出。在观察到68例复发或即将复发事件后，通过O'Brien-Fleming停止边界，利用组顺序测试程序进行预定义的非盲目中期分析(IA)。主要结果是在第一次受试者登记之前在协议中定义的事件标准的复发或即将复发的时间。研究设计在美国的27个中心、印度的15个中心和乌克兰的2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗个体的精神分裂症或精神分裂症的症状的方法，所述方法包括：在急性治疗阶段期间，对表现出精神分裂症的至少一种症状的个体施用第一每日剂量的伊潘立酮、伊潘立酮代谢物或其药学上可接受的盐，其中所述急性治疗阶段在伊潘立酮的初始滴定之后，然后，一旦所述个体不再表现出精神分裂症的所述至少一种症状，则在维持治疗阶段期间，对所述个体施用第二每日剂量的伊潘立酮、伊潘立酮代谢物或其药学上可接受的盐，其中，所述第二每日剂量小于所述第一每日剂量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.17 US 62/117,173;2015.06.08 US 62/172,4361.一种治疗个体的精神分裂症或精神分裂症的症状的方法，所述方法包括：在急性治疗阶段期间，对表现出精神分裂症的至少一种症状的个体施用第一每日剂量的伊潘立酮、伊潘立酮代谢物或其药学上可接受的盐，其中所述急性治疗阶段在伊潘立酮的初始滴定之后，然后，一旦所述个体不再表现出精神分裂症的所述至少一种症状，则在维持治疗阶段期间，对所述个体施用第二每日剂量的伊潘立酮、伊潘立酮代谢物或其药学上可接受的盐，其中，所述第二每日剂量小于所述第一每日剂量。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一每日剂量是16-24mg/天的伊潘立酮，并且所述第二每日剂量是12-16mg/天的伊潘立酮。3.如权利要求2所述的方法，其中，所述第一每日剂量是每日口服两次，每次8-12mg的伊潘立酮，并且所述第二每日剂量是每日口服两次，每次6-8mg的伊潘立酮。4.如权利要求1所述的方法，其中，所述第二每日剂量是所述第一每日剂量的约75％。5.如权利要求2所述的方法，其中，所述第一每日剂量是约16mg，并且所述第二每日剂量是约12mg。6.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一每日剂量是约12mg，并且所述第二每日剂量是约8mg。7.如权利要求1所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·H·波利梅洛伯罗斯，C·D·沃尔夫冈，
申请(专利权)人：万达制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US