【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、本专利技术涉及某些新的反义寡核苷酸(aso)，更具体地，涉及其药物组合物和治疗某些疾病或病症的方法，其中使用aso调节蛋白质合成可具有治疗价值。更具体地，本专利技术的方面涉及已知疾病如真性红细胞增多症(polycythemia vera，pv)和骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，mds)以及2型腓骨肌萎缩症(charcot-marie-tooth type 2，cmt2)的治疗。
2、pv是以红细胞增生，骨髓白细胞增多，血小板增多和脾肿大为特征的骨髓增生性疾病。大多数诊断为pv的个体在jak2基因的617位携带缬氨酸至苯丙氨酸突变(v617f)。
3、mds是一组克隆性血液干细胞疾病，其特征在于无效的血细胞生成，通常导致贫血。mds的一些病例已经与jak2基因的相同v617f突变相关，并且具体地与增加的血小板计数相关。
4、jak2基因编码参与细胞生长、发育、分化和组蛋白修饰以及细胞因子和生长因子信号传导的非受体酪氨酸激酶。
5、腓骨肌萎缩症(cmt)，也称为遗传性运动和感觉神经病，引起外周神经和参与肌肉控制的神经的损伤。症状是进行性的，通常从脚和小腿开始，然后是手指、手和手臂。
6、几乎所有cmt病例都是遗传的。超过40个基因与cmt相关。一些基因与多于一种形式的cmt相关，一些形式的cmt与多于一种基因相关。因此，个体可能由于多于一种遗传突变而遭受多于一种形式的cmt。所有cmt病例中超过一半是由17号染色体上的p
7、2型cmt(cmt2)是影响神经轴突的cmt的较不常见的亚型。大多数形式的cmt2以常染色体显性模式遗传，不过包括2s型cmt(cmt2s)的一些形式以常染色体隐性模式遗传。因此，与cmt2s相关的症状通常不如常染色体显性形式的cmt2严重。与cmt2s相关的突变是11号染色体上的ighmbp2(免疫球蛋白mu dna结合蛋白2)基因的突变，导致异常的rna加工和轴突神经病变。
技术实现思路
1、“反义寡核苷酸”或“aso”是指合成的多核苷酸rna化合物，其以使得可以抑制基因表达的方式(包括通过使mrna分子失活)与靶rna序列杂交。
2、本专利技术提供一种治疗经诊断患有mds的患者的方法，其包括向所述患者施用有效治疗mds的量的aso-t-jak2化合物。根据本专利技术，aso-t-jak2化合物是指靶向编码jak2的核酸分子的任何反义寡核苷酸(aso)。此外，有效治疗mds的aso-t-jak2化合物的量需要以有效抑制患者上jak2蛋白表达的量施用所述化合物。
3、如上所述，术语“aso-t-jak2”是指靶向编码基因jak2的核酸分子的aso。术语“核酸分子”是指多核苷酸化合物，即rna。“反义寡核苷酸”或“aso”是指以可以抑制基因表达的方式(包括通过使mrna化合物失活)与靶rna杂交的合成的多核苷酸dna化合物。本文公开了示例性的aso-t-jak2化合物(seq id no 4和5，分别靶向seq id no 2和3)。另外的aso-t-jak2化合物可以通过本领域已知的用于开发对靶rna序列特异性的反义寡核苷酸的方法来鉴定和制备。
4、术语“aso-t-ighmbp2”是指靶向编码ighmbp2基因的核酸分子的aso。术语“核酸分子”是指多核苷酸化合物，即rna。下文公开并详细描述了示例性的aso-t-ighmbp2化合物。另外的aso-t-ighmbp2化合物可以通过本领域已知的用于开发对靶rna序列特异性的aso的方法来鉴定和制备。
5、如上引用的“患者”是指被诊断有疾病或病症、罹患疾病或病症，或有风险发展、诊断有或罹患疾病或病症，特别是pv或mds或cmt2s的个体。
6、在另一个实施方式中，本专利技术提供治疗诊断为pv的患者的方法，其包括向患者施用有效治疗pv的量的aso-t-jak2化合物。有效治疗pv的aso-t-jak2化合物的有效量是有效抑制患者中jak2蛋白表达的量。
7、在另一个实施方式中，本专利技术提供了抑制个体中jak2基因表达的方法，其包括向个体施用有效实现这种抑制的量的aso-t-jak2化合物。
8、在另一个实施方式中，本专利技术提供了新的aso-t-jak2化合物。如上所述，这样的化合物包括但不限于seq id 4和seq id 5的寡核苷酸。一旦确定了aso的核苷酸碱基序列，本领域存在许多制备aso的方法。aso-t-jak2化合物的适当碱基序列的确定同样通过本领域已知的用于鉴定基因序列的策略来完成，对于所述基因序列，在rna结合后aso抑制该基因的蛋白质表达。
9、在通过施用aso-t-jak2对个体患者的治疗中，可以容易地确定剂量和剂量方案。本领域已知批准的aso剂量的许多实例，包括nusinersen(以spinraza销售)、mipomersen(以kynamro销售)和fomivirsen(以vitravene销售)。在某些情况下，施用衍生化或修饰形式的aso-t-jak2以优化生物利用度、作用持续时间或其它治疗效果可能是有利的。这种修饰/衍生化的方法是本领域已知的。通常参见drug delivery trends in clinical trailsand translational medicine：challenges and opportunities in the delivery ofnucleic acid-based therapeutics，j pharm sci.(2011 jan)；100(1)：38-52。出于本专利技术的目的，aso经静脉内施用，但其它施用途径也是可能的，包括口服施用。这类替代施用途径适用于本文所述的aso。
10、因此，本专利技术的另一方面是用于向所治疗的患者施用aso-t-jak2化合物的药物组合物。这些包括常规用于药物静脉内给药的无菌肠胃外剂型。此类药物组合物含有可能需要的赋形剂。如本领域用于生产成品剂型已知的，这些可包括一种或多种稀释剂、载体、佐剂或其组合。
11、在一个实施方式中，本专利技术提供了治疗诊断为2型腓骨肌萎缩症(cmt2)的患者的方法，其包括：向所述患者施用有效治疗所述疾病的量的aso-t-ighmbp2化合物。
12、在另一个实施方式中，本专利技术提供了在携带ighmbp2基因的c31401a突变的个体中抑制突变的ighmbp2基因表达的方法，所述方法包括：向个体施用有效抑制个体中突变体ighmbp2基因表达的量的aso-t-ighmbp2化合物。
13、在另一个实施方式中，本专利技术提供靶向编码突变ighmbp2基因的核酸分子的反义寡核苷酸(aso)。这样的aso可以与药学上可接受的稀释剂、载体、佐剂或其组合组合一起包含在药物组合物中。
14、一旦确定了aso的核苷酸碱基序列本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种被诊断患有骨髓增生异常综合征(MDS)的患者的治疗方法，所述方法包括：
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述ASO-T-JAK2化合物靶向SEQ ID NO 2和/或SEQID NO 3。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述ASO-T-JAK2化合物包括含有SEQ ID NO 4或SEQID NO 5的核苷酸序列。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述ASO-T-JAK2化合物的量是足以抑制所述患者中JAK2表达的量。
5.一种被诊断患有真性红细胞增多症(PV)的患者的治疗方法，所述方法包括：
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述ASO-T-JAK2化合物靶向SEQ ID NO 2和/或SEQID NO 3。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述ASO-T-JAK2化合物包括含有SEQ ID NO 4或SEQID NO 5的核苷酸序列。
8.如权利要求5所述的方法，其中，所述ASO-T-JAK2化合物的量是足以抑制所述患者中JAK2表达的量。
9.一种抑制个体中JA
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述ASO-T-JAK2化合物靶向SEQ ID NO 2和/或SEQID NO 3。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述ASO-T-JAK2化合物包括含有SEQ ID NO 4或SEQ ID NO 5的核苷酸序列。
12.一种靶向编码JAK2的核酸分子的反义寡核苷酸(ASO)。
13.如权利要求12所述的ASO，其中，所述ASO靶向SEQ ID NO 2和/或SEQ ID NO 3。
14.如权利要求13所述的ASO，其中，所述ASO包含选自由SEQ ID NO 4和SEQ ID NO 5组成的组中的核苷酸序列。
15.一种药物组合物，其包含：
16.如权利要求15所述的组合物，所述组合物还包括无菌胃肠外剂型。
17.一种治疗诊断为2型腓骨肌萎缩症(CMT2)的患者的方法，所述方法包括：
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述患者被诊断为2s型腓骨肌萎缩症(CMT2S)。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述ASO-T-IGHMBP2化合物靶向SEQ ID NO 7。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述ASO-T-IGHMBP2化合物包括含有SEQ ID NO 9的核苷酸序列。
21.如权利要求20所述的方法，其中，所述ASO-T-IGHMBP2化合物包括含有SEQ ID NO 8的核苷酸序列。
22.如权利要求20所述的方法，其中，所述ASO-T-IGHMBP2化合物包含选自由SEQ ID NO10、SEQ ID NO 11和SEQ ID NO 12组成的组中的核苷酸序列。
23.如权利要求20所述的方法，其中，所述ASO-T-IGHMBP2化合物包含SEQ ID NO 15中长度为13-35个核苷酸的核苷酸序列。
24.一种在携带IGHMBP2基因的C31401A突变的个体中抑制突变的IGHMBP2基因表达的方法，所述方法包括：
25.如权利要求24所述的方法，其中，所述ASO-T-IGHMBP2化合物靶向SEQ ID NO 7。
26.如权利要求25所述的方法，其中，所述ASO-T-IGHMBP2化合物包括含有SEQ ID NO 9的核苷酸序列。
27.如权利要求26所述的方法，其中，所述ASO-T-IGHMBP2化合物包括含有SEQ ID NO 8的核苷酸序列。
28.如权利要求26所述的方法，其中，所述ASO-T-IGHMBP2化合物包含选自由SEQ ID NO10、SEQ ID NO 11和SEQ ID NO 12组成的组中的核苷酸序列。
29.如权利要求26所述的方法，其中，所述ASO-T-IGHMBP2化合物包含SEQ ID NO 15中长度为13-35个核苷酸的核苷酸序列。
30.一种反义寡核苷酸(ASO)，其靶向编码突变的IGHMBP2基因的核酸分子。
31.如权利要求30所述的ASO，其中，所述ASO靶向SEQ ID NO 7。
32.如权利要求31所述的ASO，其包括含有SEQ ID NO 9的核苷酸序列。
33.如权利要求32所述的ASO，其包括含有SEQ ID NO 8的核苷酸序列。
34.如权利要求32所述的ASO，其包含选自...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种被诊断患有骨髓增生异常综合征(mds)的患者的治疗方法，所述方法包括：
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述aso-t-jak2化合物靶向seq id no 2和/或seqid no 3。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述aso-t-jak2化合物包括含有seq id no 4或seqid no 5的核苷酸序列。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述aso-t-jak2化合物的量是足以抑制所述患者中jak2表达的量。
5.一种被诊断患有真性红细胞增多症(pv)的患者的治疗方法，所述方法包括：
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述aso-t-jak2化合物靶向seq id no 2和/或seqid no 3。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述aso-t-jak2化合物包括含有seq id no 4或seqid no 5的核苷酸序列。
8.如权利要求5所述的方法，其中，所述aso-t-jak2化合物的量是足以抑制所述患者中jak2表达的量。
9.一种抑制个体中jak2基因表达的方法，所述方法包括：
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述aso-t-jak2化合物靶向seq id no 2和/或seqid no 3。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述aso-t-jak2化合物包括含有seq id no 4或seq id no 5的核苷酸序列。
12.一种靶向编码jak2的核酸分子的反义寡核苷酸(aso)。
13.如权利要求12所述的aso，其中，所述aso靶向seq id no 2和/或seq id no 3。
14.如权利要求13所述的aso，其中，所述aso包含选自由seq id no 4和seq id no 5组成的组中的核苷酸序列。
15.一种药物组合物，其包含：
16.如权利要求15所述的组合物，所述组合物还包括无菌胃肠外剂型。
17.一种治疗诊断为2型腓骨肌萎缩症(cmt2)的患者的方法，所述方法包括：
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述患者被诊断为2s型腓骨肌萎缩症(cmt2s)。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述aso-t-ighmbp2化合物靶向seq id no 7。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述aso-t-ighmbp2化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·普雷乔森，S·斯迈斯泽克，
申请(专利权)人：万达制药公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。