用于治疗史密斯-马吉利综合征的他司美琼制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗史密斯

【技术实现步骤摘要】
disturbances)的方法，其包括每日向患者内部施用有效量的他司美琼。
[0010]在另一个实施方式中，本专利技术提供一种治疗患有SMS的个体的睡眠障碍(sleep disorder)的方法，所述方法包括：抑制所述个体在觉醒时间内的褪黑激素产生；并且在睡眠之前向所述个体施用有效量的褪黑激素激动剂。
[0011]在另一个实施方式中，本专利技术提供一种调控表现出光诱导的褪黑激素产生的个体的褪黑激素产生的方法，所述方法包括：抑制所述个体在觉醒时间内的褪黑激素产生；并且刺激所述个体在睡眠期间的褪黑激素产生。
[0012]在又一个实施方式中，本专利技术提供一种治疗患有SMS的个体中的睡眠障碍的方法，所述方法包括：抑制所述个体在觉醒时间内的褪黑激素产生；并且刺激所述个体在睡眠期间的褪黑激素产生。
附图说明
[0013]从下面结合附图对本专利技术各方面的详细描述中，将更容易理解本专利技术的各种特征，附图描绘了本专利技术的各种实施方式，其中：
[0014]图1～3显示了在连续三天的研究期间对患有SMS的个体测量的皮质醇水平和光暴露水平；和
[0015]图4～6显示了在连续三天的研究期间对患有SMS的个体测量的褪黑激素水平和光暴露水平。
[0016]注意，本专利技术的附图不是按比例绘制的。附图仅旨在描绘本专利技术的典型方面，因此不应被视为限制本专利技术的范围。
具体实施方式
[0017]申请人已经进行了研究，目的是表征利用血浆褪黑激素和皮质醇来度量的患有SMS的个体的昼夜节律，评估褪黑激素或皮质醇的昼夜节律模式(延迟、提前、非24、可变)与SMS表型的各个方面(例如睡眠模式、行为问题)之间是否存在关联，确定遗传突变特征(例如，17p11.2缺失的程度、RAI1突变)与褪黑激素和皮质醇的水平和昼夜节律模式和/或对褪黑激素抑制试验(MST)的响应之间是否存在关联，并且评估通过褪黑激素抑制试验(MST)测定的患有SMS的个体的光敏感性。
[0018]该研究由三个阶段组成：筛选阶段，随后是评估阶段，以及针对昼夜节律性褪黑激素特征使得有必要进一步进行研究的受试者的可选的可变阶段。
[0019]在筛选阶段期间，向参与者提供知情同意/赞同书，并评估初始资格。要求受试者提供关于他们以前的SMS诊断的信息，以完成所有基线行为评估和生活质量问卷，并且他们允许获得用于遗传测试的血液样品。将样品送至核心遗传实验室以进行RAI1基因的详细分析。如果诊断符合资格标准，则分析结果不需要在受试者开始试验前返回。
[0020]在评估阶段期间，在第1、2和4周分别进行相隔一周的三个测试环节(TS1、TS2和TS3)。这些环节包括36小时的褪黑激素和皮质醇评估，其中每小时从留置导管采集血液样品。当受试者达成TS1时，则使他们佩戴活动记录仪表以评估光暴露并监测活动。在每个测试期间，血液样品在第一天晚上的20:00开始并且持续36小时连续每小时采集。
[0021]可变阶段由可选的褪黑激素抑制试验(MST)组成，其针对确定具有延迟、提前或非
24昼夜节律特征的个体。在MST期间，每小时收集血浆样品用于测量褪黑激素。褪黑激素发起后1小时～2小时，使受试者暴露于亮光180分钟，使暴露时间与血浆褪黑激素浓度的预期峰值一致。在光暴露期间，每30分钟收集血液样品。
[0022]结果
[0023]具有严重的睡眠失调史且具有细胞遗传学确认的SMS诊断结果的八名7～35岁的参与者完成了评估阶段。在4周的评估期间，褪黑激素和皮质醇峰值期的时间是一致的(昼夜周期为约24.0小时)。除了一个参与者的褪黑激素分泌峰值期出现在5:00am左右之外，褪黑激素分泌主要在日间发生，平均峰值期在约2:00pm～5:30pm之间，且在夜间产生非常低水平的褪黑激素或不产生褪黑激素。在全部参与者中，平均皮质醇峰值期在约9:00am～11:30am。由活动记录仪记录的睡眠/觉醒模式显示出具有多次活动发作的严重片段化的夜间睡眠期，以及无活动或很少活动的日间小睡或时段。这些模式在参与者之间和各天之间是可变的。
[0024]患有SMS的个体显示出异常但稳定的日间血浆褪黑激素分泌模式，其被认为是造成严重睡眠障碍的原因。相反，他们的皮质醇节律似乎是正常的。患有SMS的个体遭受严重的夜间睡眠失调的困扰，其特征具体在于多个夜间活动时段，其频繁地打断睡眠期，从而导致较差的睡眠效率、可变的入睡和清晨觉醒、以及不可预测的睡眠质量。
[0025]睡眠障碍被认为是SMS个体的适应不良行为(包括攻击性行为、发脾气、多动、注意缺陷)的最强预测因子，其是患者及其家庭所面临的主要挑战。对其进行详细表征对于开发所亟需的有效治疗而言是必要的。
[0026]他司美琼
[0027]他司美琼是一种昼夜节律调控剂，其特异性结合两种高亲和性褪黑激素受体Mel1a(MT1R)和Mel1b(MT2R)。这些受体在脑的视交叉上核(SCN)中以高密度出现，SCN负责同步我们的睡眠/觉醒循环。在先前的临床研究中已显示，他司美琼改善睡眠参数，其模拟了昼夜节律钟的去同步化。迄今为止，他司美琼已经在数百个个体中进行了研究，并且显示出良好的耐受性特征。
[0028]他司美琼的化学名称为：反式
‑
N
‑
[[2
‑
(2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)环丙
‑1‑
基]甲基]丙酰胺，其具有式I的结构。
[0029][0030]他司美琼公开在了5,856,529号美国专利和2009/0105333号美国专利申请公布中，在此将这两篇文献如同充分阐述那样并入本文。
[0031]他司美琼是熔点约为78℃(DSC)的白色至灰白色粉末，且极易溶解或任意溶解在95％乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇、聚乙二醇(PEG
‑
300和PEG
‑
400)中，并且仅微溶于水。他司美琼的饱和水溶液的天然pH为8.5，并且其水溶性几乎不受pH影响。他司美琼对MT2R的亲和力是对MT1R的亲和力的2～4倍。其对MT1R的亲和力(Ki)为0.3～0.4，而对MT2R
为0.1～0.2。他司美琼在本专利技术的实践中是有用的，因为它是褪黑激素激动剂。
[0032]在相关方面中，本专利技术涉及他司美琼代谢物作为褪黑激素激动剂的应用。他司美琼代谢物包括例如苯酚
‑
羧酸类似物(M9)和羟丙基
‑
苯酚类似物(M11)。每种代谢物在口服施用他司美琼后在人体中形成。
[0033]具体而言，本专利技术的方面包括他司美琼或者式II或III的化合物的用途，包括非晶或结晶形式的他司美琼或者式II或式III化合物的盐、溶剂合物和水合物。
[0034][0035]尽管本文是以R
‑
反式构型进行描述的，然而本专利技术包括使用其立体异构体，即R
‑
顺式、S
‑
反式和S
‑
顺式异构体。此外，本专利技术包括本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.他司美琼在制备用于治疗患有SMS的患者的睡眠失调的药物中的应用，其中，所述治疗包括每日一次向所述患者内部施用有效量的他司美琼以减少光诱导的褪黑激素产生。2.如权利要求1所述的应用，其中，所述睡眠失调的治疗表现为夜间睡眠的改善。3.如权利要求2所述的应用，其中，所述夜间睡眠的改善表现为在所述患者的睡眠间隔内觉醒期百分比的减少。4.如权利要求1所述的应用，其中，所述睡眠失调的治疗表现为以下的一种或多种的改善：夜间睡眠总量；夜间觉醒的次数、时刻和长度；入睡；觉醒时间；日间小睡的次数、时刻和长度；临床总体印象
‑
变化量表(CGI
‑
C)的改善；临床总体印象
...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：万达制药公司，
类型：发明
国别省市：