使用环酰胺衍生物治疗σ受体介导的病症的方法技术

本发明专利技术涉及使用环酰胺衍生物治疗σ受体介导的病症的方法。具体而言，本文公开了组合物和方法，其用于治疗σ‑2受体介导的疾病状态或病症，包括治疗σ‑2受体介导的疾病状态或病症的一种或多种症状。

【技术实现步骤摘要】
使用环酰胺衍生物治疗σ受体介导的病症的方法本申请是申请号为201180045018.8，申请日为2011年7月20日，专利技术名称为“使用环酰胺衍生物治疗σ受体介导的病症的方法”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及药物领域，特别是涉及一种式I化合物和使用这样的化合物来治疗σ受体介导的病症，特别是σ-2受体介导的病症的方法。
技术介绍
σ受体在体内随处可见，且作为药理学靶标起到许多不同的作用。例如，脑的σ受体/结合位点是用于开发抗精神病药物的重要靶标，所述抗精神病药物没有对多巴胺D2受体具有拮抗活性的传统抗精神病药物的副作用(例如参见，J.M.Walker等人,PharmacologicalReviews,42:355-402,1990)。σ受体存在两种亚型：σ1和σ2。σ1结合位点的特征在于对氟哌啶醇、二-邻-甲苯基胍(DTG)、和(+)-苯并吗啡烷(benzomorphanes)如(+)-喷他佐辛具有高亲和性。σ2结合位点的特征在于对氟哌啶醇和DTG具有高亲和性，但对(+)-苯并吗啡烷只有低亲和性。σ1配体可作用于胃肠道。σ1位点可经由σ配体斡旋抑制蕈毒碱样乙酰胆碱受体/磷酸肌醇的反应。σ1结合位点不仅存在于大脑，还存在于脾细胞中(Y.Lin等人，J.Neuroimmunol.，58：143-154，1995)，且这样的σ配体可抑制免疫系统(H.H.Garza等人.,J.Immunol.,151:4672-4680,1993)。σ2结合位点富含在肝(A.E.Bruce等人,Neurosci.Abstr.,16:370,1990)、肾(W.D.Bowen等人,Soc.Neurosci.Abstr.,18:456)、和心脏(M.Dumont和S.Lemaire,Eur.J.Pharmacol.,209:245,248,1991)中。脑中的σ2结合位点存在于下丘脑、小脑、脑桥延髓和延髓。在大鼠脑的海马、额叶和枕叶中，其比σ1结合位点存在更丰富。在豚鼠的海马突触体中，存在用[3H]BIMU选择性标记的σ2结合位点(D.W.Bonhaus等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,267:961-970,1993)。σ2结合位点和皮质以及边缘系统之间的关系支持用于治疗精神病的化合物的有用性(D.C.Mash和C.P.Zabetian,Synapse,12:195-205,1992)。据认为，σ2结合位点涉及运动功能，尤其是肌张力障碍；但是，没有证据证明在锥体外束功能障碍的灵长类动物模型中发现过这一作用(L.T.Meltzer等人,Neuropharmacology，31：961-967，1992)。σ-2受体激动剂可以诱导多种细胞类型的细胞形态学变化和细胞凋亡(W.D.Bowen,74:211-218,2000)。σ-2受体活化使来自于不同细胞内储存的[Ca++]i短暂且持续地增加。[Ca++]i的变化以及细胞毒性效应是由细胞内σ-2受体所介导的。此外，据显示，σ-2激动剂诱导耐药性癌症细胞的细胞凋亡，增强DNA损伤剂的效力，和下调p-糖蛋白mRNA的表达(涉及一些用于治疗耐药性癌症的σ-2受体激动剂)。先前的工作已提示，σ-2拮抗剂可防止典型精神抑制药的不可逆的运动副作用，且一些σ-2受体可作为涉及调节细胞增殖和/或活力的细胞凋亡的新信号传导路径。氟哌啶醇，临床上有效的多巴胺能抗精神病药物，对σ亚型1和2均显示出了高亲和性。然而，与氟哌啶醇相比，作用于中枢神经系统的氟哌啶醇的还原代谢物，对σ2受体具有比对多巴胺D2更高的亲和性和选择性(J.C.Jaen.等人,J.Med.Chem.,36:3929-3936,1993)。美国专利7,166,617，在此将其全文引入作为参考，公开了对σ2结合位点具有高亲和性的环酰胺衍生物。该专利所公开的一些化合物对σ配体结合位点也具有高亲和性且对σ1和/或σ2具有低的抑制常数Ki，以及完全不同于那些常规已知化合物的选择性结合特性。这样的化合物可以用于治疗可经由σ配体的神经控制功能来治疗性和/或预防性治疗的疾病。然而，美国专利7,166,617中没有公开特定衍生物的性质和特征。
技术实现思路
本专利技术提供式I化合物和使用这样的化合物来治疗σ受体介导的病症，特别是σ-2受体介导的病症的方法。具体实施方式定义术语“调节”用于本文中时，包括但并不限于稳定、促进、增加、抑制或破坏蛋白质-蛋白质相互作用(例如，嗜同种和/或嗜异性)。本文所用的“调节”还指影响非蛋白质分子和受体分子之间的相互作用。本文所用的术语“精神分裂症”涵盖本领域技术人员已知的所有范围的精神分裂性病症。这些包括但不限于以下：紧张性精神分裂症、混乱型精神分裂症、偏执型精神分裂症、残留型精神分裂症和未分化型精神分裂症；精神分裂症样精神障碍和情感分裂性精神障碍。本文所用的术语“受体”是指膜结合型受体以及其他结合位点。例如，已知存在至少两种σ受体亚型，即σ1和σ2，且已提出σ结合位点的分类(R.Quirion等人,TiPS,13:85-86,1992)。术语“受试者”是指任何动物，包括哺乳动物，例如但不限于人类、小鼠、大鼠、其他啮齿目动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、或灵长类动物。术语“治疗(treating)”(以及相应的术语“治疗（treat）”和“治疗(treatment)”)包括受试者的缓解性、复原性及防止性(“预防性”)治疗。术语“缓解性治疗”是指减轻或减弱受试者的疾病状态的影响或强度但没有治愈该疾病状态的治疗。术语“防止性治疗”(和相应的术语“预防性治疗”)是指防止疾病状态在受试者中发生的治疗。术语“复原性治疗”(“治愈”)是指停止受试者疾病状态的进展、减轻其病理表现、或完全消除该疾病状态的治疗。治疗可以用治疗有效量的化合物、盐或组合物进行，以引发个体如研究者、医生、兽医或临床医生所寻求的组织、系统或受试者的生物或医学反应。“PANSS”是指阳性和阴性症状量表。“BACS”是指简明精神分裂症认知评估测验(BriefAssessmentofCognitioninSchizophreniatest)。“HAMD”是指汉米尔顿抑郁评定量表(HamiltonDepressionRatingScale)。“HAMA”是指汉米尔顿焦虑量表。“ADASCOG”是指阿尔茨海默病评估量表-认知分量表和测试。“MADRS”是指蒙哥马利-艾森贝格抑郁评定量表（Montgomery-AsbergDepressionRatingScale）。“PSQI”是指匹兹堡睡眠质量指数。本专利技术提供了用于治疗σ-2受体相关的病症或疾病状态的组合物及方法。本领域技术人员应理解，由σ-2受体介导或取决于σ-2受体的任何疾病状态均可受到调节σ受体的化合物的影响。本专利技术的化合物和方法可用于改变或影响由σ-2受体介导或取决于σ-2受体的疾病状态、病症、疾病或过程。在一方面，该疾病状态是神经学上的疾病状态。在一种实施方案中，疾病状态选自但不限于情感分裂性精神障碍、阿尔茨海默病的行为和认知部分、路易体痴呆(LeweyBodydementia)、双相障碍(biopolardisorders)、注意缺陷障碍、注意缺陷多动障碍、获得性免疫缺陷综合征相关的痴呆、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(II)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者中精神分裂症的至少一种阴性症状的药物中的用途，其包括对需要其的受试者施用每日1‑64mg的所述化合物的剂量，其中所述施用在初始治疗后提供至少一种阴性症状的立即改善，并且在持续治疗的情况下提供所述阴性症状的持续改善达多于12个星期

【技术特征摘要】
2010.07.20 US 61/3660801.式(II)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者中精神分裂症的至少一种阴性症状的药物中的用途，其包括对需要其的受试者施用每日1-64mg的所述化合物的剂量，其中所述施用在初始治疗后提供至少一种阴性症状的立即改善，并且在持续治疗的情况下提供所述阴性症状的持续改善达多于12个星期(II)。2.权利要求1的用途，其中所述化合物是盐酸盐。3.式(II)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或减轻受试者中精神分裂症的至少一种阳性症状的药物中的用途，其包括对需要其的受试者施用每日1-64mg的所述化合物的剂量，其中所述施用在初始治疗后4个星期开始导致所述阳性症状的改善，并且所述改善在持续治疗的情况下持续多于12个星期的时间(II)。4.权利要求1的用途，其中所述精神分裂症的至少一种阴性症状选自任务完成问题、心境恶劣、由非典型抗精神病药物治疗引起的静坐不能、由非典型抗精神病药物治疗引起的锥体外系症状、和肥胖。5.权利要求3的用途，其中至少一种阳性症状选自思维混乱、冲动行为、幻觉、赌博、酒精中毒和焦虑。6.权利要求4或5的用...

【专利技术属性】
技术研发人员：RH卢思林格，L佩勒格里尼，AN卡拉贝拉斯，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP