针对犬心丝虫的抗蠕虫剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及通常用作治疗犬心丝虫的感染的试剂的化合物和盐。本发明专利技术还涉及包括向需要治疗的动物施用所述化合物和盐的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及通常用作针对犬心丝虫(Dirofilariaimmitis)的试剂的化合物及其盐。本专利技术还涉及包括向需要治疗的动物施用所述化合物及其盐的治疗方法。专利技术背景心丝虫(Heartworm)感染由丝虫生物体犬心丝虫引起。至少70种蚊子可以充当中间宿主；伊蚊属(Aedes)、按蚊属(Anopheles)和库蚊属(Culex)是最常见的充当载体的属。在许多野生和伴侣动物物种中可能存在显性感染(patentinfection)。野生动物库包括狼、土狼、狐狸、加利福尼亚灰海豹、海狮和浣熊。在伴侣动物中，心丝虫感染主要在狗中诊断到，而在猫和雪貂中较不常诊断到。在大多数具有温带、亚热带或热带气候的国家，包括美国、加拿大、澳大利亚、拉丁美洲和南欧，已报道了心丝虫病。在伴侣动物中，在室外安置的狗和猫中感染风险最大，但任何室内或室外的狗或猫都能够被感染。当以受感染的宿主为食时，蚊子载体物种获得微丝蚴(新生幼虫阶段)。一旦被蚊子摄入，发生微丝蚴发育进入第一幼虫阶段(L1)。然后，根据环境温度，它们在1至4周内在蚊子内主动蜕皮进入第二幼虫阶段(L2)且再次蜕皮进入感染性第三阶段(L3)。当成熟时，感染性幼虫迁移至蚊子的唇。当蚊子进食时，感染性幼虫通过唇尖端连同少量血淋巴喷至宿主的皮肤上。幼虫迁移至咬伤处中，开始其生命周期的哺乳动物部分。在犬科动物和其他易感宿主中，感染性幼虫(L3)在3至12天内蜕皮进入第四阶段(L4)。在皮下组织、腹部和胸部停留约2个月之后，L4幼虫在第50至70天经历其最终蜕皮成为幼成虫(youngadult)，在初始感染后约70至120天到达心脏和肺动脉。唯一可用的杀心丝虫成虫剂是美拉索明二盐酸盐，其可有效针对两种性别的成熟(成虫)和未成熟的心丝虫。可用大环内酯类预防药物预防心丝虫感染。由于潜在的严重后果，建议全年预防，而不论动物的居住状态(housingstatus)。大环内酯类预防剂伊维菌素、美贝霉素肟、莫昔菌素和塞拉菌素的制剂处方对于所有品种的狗均是安全和有效的。伊维菌素/双羟萘酸噻嘧啶(钩虫和蛔虫)和美贝霉素(钩虫、蛔虫和鞭虫)也提供对肠线虫的控制。在批准的剂量下，美贝霉素快速杀死微丝蚴，而面对高微丝蚴浓度，可发生休克反应。因此，不应当在无密切监测下施用美贝霉素作为具有大量微丝蚴的狗的预防剂。用于猫的伊维菌素以24μg/kg，PO，每月一次是安全和有效的。塞拉菌素制剂和吡虫啉/莫昔菌素的组合的制剂被注明用于狗和猫。特别是由于针对现有药物的抗性的可能性，需要不断寻找针对犬心丝虫(其包括该生物体的任何非成体动物阶段)有活性的新药物，所述药物可以用于治疗犬心丝虫的感染(所述治疗可以通过预防感染或治疗性地减少感染)。专利技术概述简言之，本专利技术涉及通常可用于治疗犬心丝虫(Dirofilariaimmitis)的感染的化合物(及其盐)。所述化合物在结构上对应于式I：在式(I)中，X1选自C3-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、环戊基、环己基、苯基、5-元杂环烷基、5-元杂环烯基、5-元杂芳基、6-元杂环烷基、6-元杂环烯基和6-元杂芳基。所述C3-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、环戊基、5-元杂环烷基、5-元杂环烯基和5-元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基取代基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基。所述环己基、苯基、6-元杂环烷基、6-元杂环烯基和6-元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基取代基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基。X2选自键、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-。所述-NH-任选地被烷基取代，且所述-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选地被一个或多个独立地选择的烷基取代；X3是连接基，其中所述连接基是烃，其中所述连接基包含一个或多个氮原子，且所述烃中的一个或多个碳任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、烷基、烷氧基和氧代，所述连接基包含至少一条3至6个原子的链，其将X2连接至X4，其中所述链原子中的1至2个是氮，且所述连接基不包含连接X2和X4的少于3个原子的链。X4选自键、-CH2-、-O-、-C(S)-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，其中所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基。X5选自键、-CH2-和碳环基，其中所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基。X6选自键、-CH2-和碳环基，其中所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基。X7选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(O)-NH-、-C(S)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(S)-，其中所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基，且任何-NH-任选地在可取代的位置被选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基，其中任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代。X8选自哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吡咯烷基，其中所述哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基任选地被一个或多个独立地选择的烷基取代；X4-X5-X6-X7不包含将X3连接至X8的少于3个原子的链。X9选自键、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，其中所述-NH-任选地在可取代的位置被选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基，其中任何此本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物或其盐，其中：所述化合物在结构上对应于式(I)：X1选自C3‑C6‑烷基、C3‑C6‑烯基、C3‑C6‑炔基、环戊基、环己基、苯基、5‑元杂环烷基、5‑元杂环烯基、5‑元杂芳基、6‑元杂环烷基、6‑元杂环烯基和6‑元杂芳基，其中：所述C3‑C6‑烷基、C3‑C6‑烯基、C3‑C6‑炔基、环戊基、5‑元杂环烷基、5‑元杂环烯基和5‑元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基，其中：所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基取代基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基，所述环己基、苯基、6‑元杂环烷基、6‑元杂环烯基和6‑元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基，其中：所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基取代基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基；X2选自键、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(S)‑、‑NH‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑CH2‑、‑CH2CH2‑、‑C(O)‑CH2‑、‑CH2‑C(O)‑、‑O‑CH2‑、‑CH2‑O‑、‑NH‑CH2‑、‑CH2‑NH‑、‑S‑CH2‑、‑CH2‑S‑、‑S(O)‑CH2‑、‑CH2‑S(O)‑、‑S(O)2‑CH2‑和‑CH2‑S(O)2‑，其中：所述‑NH‑任选地被烷基取代，且所述‑CH2‑、‑CH2CH2‑、‑C(O)‑CH2‑、‑CH2‑C(O)‑、‑O‑CH2‑、‑CH2‑O‑、‑NH‑CH2‑、‑CH2‑NH‑、‑S‑CH2‑、‑CH2‑S‑、‑S(O)‑CH2‑、‑CH2‑S(O)‑、‑S(O)2‑CH2‑和‑CH2‑S(O)2‑任选地被一个或多个独立地选择的烷基取代；X3是连接基，其中：所述连接基是烃，其中：所述连接基包含一个或多个氮原子，且所述烃中的一个或多个碳任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、烷基、烷氧基和氧代，所述连接基包含至少一条3至6个原子的链，其将X2连接至X4，其中所述链原子中的1至2个是氮，且所述连接基不包含连接X2和X4的少于3个原子的链；X4选自键、‑CH2‑、‑O‑、‑C(S)‑、‑C(O)‑、‑S(O)‑和‑S(O)2‑，其中：所述‑CH2‑任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基；X5选自键、‑CH2‑和碳环基，其中：所述‑CH2‑任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基；X6选自键、‑CH2‑和碳环基，其中：所述‑CH2‑任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基；X7选自‑CH2‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(S)‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑NH‑、‑C(O)‑NH‑、‑C(S)‑NH‑、‑NH‑C(O)‑、‑NH‑C(S)‑，其中：所述‑CH2‑任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基，且任何‑NH‑任选地在可取代的位置被选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基，其中：任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代；X8选自哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基，其中：所述哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基任选地被一个或多个独立地选择的烷基取代；X4‑X5‑X6‑X7不包含将X3连接至X8的少于3个原子的链；X9选自键、‑O‑、‑C(O)‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑和‑NH‑，其中：所述‑NH‑任选地在可取代的位置被选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基，其中：任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代；Z1选自N和CH，其中：所述CH任选地被选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫烷基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基，其中：所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.11 EP 14176737.61.化合物或其盐，其中：所述化合物在结构上对应于式(I)：X1选自C3-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、环戊基、环己基、苯基、5-元杂环烷基、5-元杂环烯基、5-元杂芳基、6-元杂环烷基、6-元杂环烯基和6-元杂芳基，其中：所述C3-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、环戊基、5-元杂环烷基、5-元杂环烯基和5-元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基，其中：所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基取代基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基，所述环己基、苯基、6-元杂环烷基、6-元杂环烯基和6-元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基，其中：所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基取代基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基；X2选自键、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-，其中：所述-NH-任选地被烷基取代，且所述-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选地被一个或多个独立地选择的烷基取代；X3是连接基，其中：所述连接基是烃，其中：所述连接基包含一个或多个氮原子，且所述烃中的一个或多个碳任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、烷基、烷氧基和氧代，所述连接基包含至少一条3至6个原子的链，其将X2连接至X4，其中所述链原子中的1至2个是氮，且所述连接基不包含连接X2和X4的少于3个原子的链；X4选自键、-CH2-、-O-、-C(S)-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，其中：所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基；X5选自键、-CH2-和碳环基，其中：所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基；X6选自键、-CH2-和碳环基，其中：所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基；X7选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(O)-NH-、-C(S)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(S)-，其中：所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基，且任何-NH-任选地在可取代的位置被选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基，其中：任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代；X8选自哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基，其中：所述哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基任选地被一个或多个独立地选择的烷基取代；X4-X5-X6-X7不包含将X3连接至X8的少于3个原子的链；X9选自键、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，其中：所述-NH-任选地在可取代的位置被选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基，其中：任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代；Z1选自N和CH，其中：所述CH任选地被选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫烷基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基，其中：所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫烷基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被独立地选自卤素和烷基的一个或多个取代基取代，且所述氨基磺酰基任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代；Z2选自N和CH，其中：所述CH任选地被选自以下的取代基取代：氰基、卤素、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基；Z3、Z4和Z5各自独立地选自N和CH，其中：所述CH任选地被选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷基硫烷基；且Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中仅一个可以是N，所述化合物或其盐用于治疗犬心丝虫的感染。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其用于治疗犬心丝虫的感染，其中X3选自以下连接基：。3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其用于治疗犬心丝虫的感染，其中X3选自以下连接基：。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其盐，其用于治疗犬心丝虫的感染，其中：X1选自苯基、5-元杂芳基、6-元杂芳基和C3-C6-烷基，其中：所述5-元杂芳基任选地被一个或多个烷基取代，其中：所述烷基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代，所述苯基和6-元杂芳基任选地在间位和对位被选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、烷氧基、芳基烷氧基、芳基、氰基和芳基氧基，其中：所述烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代；所述芳基烷氧基任选地被一个或多个卤代烷基取代；且所述苯基任选地在邻位被一个或两个独立地选择的卤素取代；X2选自键、-CH2-O-、-C(O)-、-N(H)-和-C(S)-；X4选自键、-CH2-、-O-和–C(O)-，其中：所述-CH2-任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代；X5选自键和-CH2-；X6选自键、-CH2-和环烷基，其中：所述-CH2-任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代；X7选自-C(O)-、-C(S)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(S)-NH-、–S(O)2-和-C(O)-NH-，其中：所述-NH-C(O)-和-NH-C(S)-任选地被烷基取代；X8是哌啶基或吡咯烷基；Z1选自N和CH，其中所述所述CH任选地被选自以下的取代基取代：硝基、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、氨基磺酰基和烷氧基羰基，其中：所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基磺酰基、杂芳基和氨基磺酰基任选地被独立地选自卤素和烷基的一个或多个取代基取代；Z2选自N和CH，其中：所述CH任选地被选...

【专利技术属性】
技术研发人员：CPA查斯赛宁，J鲁茨，AR赫克奥斯，
申请(专利权)人：英特维特国际股份有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL