一种伊潘立酮的合成方法，涉及一种伊潘立酮的合成工艺。先以２，４－二氟苯基（４－哌啶基）甲酮肟或其盐酸盐（２）与１－（４－（３－氯丙基）－３－甲氧基）苯乙酮（４）发生Ｎ－烃化缩合反应，再经关环，得到伊潘立酮（６）。本发明专利技术操作简单，无需特殊设备，反应条件温和，没有难以分离的化合物，所得产品都可通过重结晶得到，不需要柱层析纯化，所用的大部分试剂都可从市场购买到，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
专利说明本专利技术涉及，属于化工医学合成
技术介绍
伊潘立酮的英文名称为ILOPERIDONE，它的化学名称为l-propoxy]_3_methoxyphenyl]ethanone， 该药由Titan公司转让给诺华公司，伊潘立酮是混合型多巴胺D2/5-羟色胺5HT2A受体阻断剂，属非典型精神抑制药用于治疗精神分裂症。与目前使用的抗精神病药物比较，短期、长期的安全试验结果显示伊潘立酮的副作用要少些，患者体重增加幅度较低，伊潘立酮不会诱导患者发生糖尿病，患者锥体外系症状也较少(无静坐不能、无高催乳素血症、嗜睡发生率下降、认知能力下降较少.文献(J.Med.Chem. 1995， 38， 1119—1131)报道了其合成方法，化合物(7)与化合物(4)发生N-烃化縮合反应，其合成方法如下 其中欧洲专利EP-196132中公开了化合物(7) 6_氟_3_哌啶_4_基_1， 2_苯并异唑盐酸盐的合成方法，此方法中化合物(7)是由化合物(2)的盐酸盐2，4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟盐酸盐在氢氧化钾水溶液中经过高温反应制得。〇——N 在反应过程中，临位的氟原子与肟羟基发生关环反应得到化合物(7)，但是，对位上的氟原子也参与了反应，生成二聚物(8)，该二聚物的水溶性低且不能通过再结晶除去， 因此，由于该二聚物的存在，直接导致了在合成伊潘立酮的同时，最终产物中将还有杂质化 合物(9)。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述的不足，提供一种方法简单易行，收率高的伊潘立酮新 的合成方法。 为达上述目的，本专利技术以2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐(2)与 1-(4_(3-氯丙基)-3-甲氧基)苯乙酮(4)为原料，使发生N-烃化縮合反应，再经关环，得 到伊潘立酮。利用化合物(2)和化合物(4)可避免杂质化合物(9)的产生。 本专利技术的一种合成伊潘立酮的方法包括 其特点是 A，将化合物(2)与化合物(4)，在碱性条件下进行N-烃化縮合反应，得化合物(5) 先量取化合物(2):碱添加剂的用量摩尔比为i : (i 5) : (o. 05 o. 2)，然后，将化合物(2)与溶剂质量的质量比为1 : (1 50)的比例混匀后加入碱和添加剂， 在20。C至200。C下反应10-24h ;化合物(2)与化合物(4)的摩尔比为1 : (1 2); 所述溶剂为偶极质子溶剂，选自N， N-二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、硝基苯、二甲亚 砜中的一种或它们的按任何比例的混合溶剂； 所述的添加剂为碘化钠或碘化钾； B，碱性条件下，化合物(5)在溶剂中加热条件下关环反应得到伊潘立酮(6) 先按化合物(5):碱=1 : (1 50)摩尔比量取，再量取化合物(5)与溶剂的质 量比为1 : (1 50)，然后将上述原料混合并在2(TC至20(TC下反应3-10小时得伊潘立酮 (6); 所用溶剂为对本反应呈惰性的溶剂，选自水、低级醇如甲醇、乙醇、酮类如丙酮、醚类为1，4-二氧六环、四氢呋喃、偶极质子溶剂如N， N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种； A、B步所用的碱为金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物，烷氧化物，氢化物，氨化物，选自碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾，胺基钠中的一种。 A步骤中化合物(2)的制备根据中国专利(CN 101245065)方法制备，具体方法为以市售的原料2，4- 二氟苯基-4-哌啶基甲酮盐酸盐(1)，在三乙胺作碱无水乙醇作溶剂条件下与盐酸羟胺反应制得。 A步骤中化合物(4)根据文献(J. Med. Chem. 32 ;1989 ;105-118)制备，具体方法为 以市售原料3_甲氧基-4-羟基苯乙酮(3)在无水碳酸钾作碱，丙酮作溶剂，与l-溴-3-氯 丙烷反应制得。 A步骤中化合物(2)为2， 4- 二氟苯基(4_哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐。 专利技术的优点是 l，本专利技术操作简单，无需特殊设备，反应条件温和。 2，本专利技术制备过程中没有难以分离的化合物，所得产品都可通过重结晶得到，不 需要柱层析纯化。 3.所用的大部分试剂都可从市场购买到，适合工业化生产。具体实施例方式实施例1 化合物(2)盐酸盐的制备 氮气保护下，将2，4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮盐酸盐(1) (60.0g，0. 25mol)和 盐酸羟胺(60g，0.86mo1)加入1L的反应瓶中，加入无水乙醇600ml，搅拌下滴加三乙胺 (75. 0ml， 0. 54mol)，控制温度在30°C以下，滴完加热至回流，反应5小时，反应结束，趁热过 滤出固体，烘干得化合物(2)盐酸盐2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐44.0g，收率 80. 0%。 化合物(2)的制备 将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮月亏盐酸盐25.0g溶于100ml水中，加热至5(TC， 用10%的氢氧化钠溶液中和至1^= IO，冷却至室温，抽滤得固体，烘干得化合物(2)2， 4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟。 化合物(4)的制备 将3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(3) (10.0g，60.2mmo1)加入到250ml反应瓶中，加 入丙酮100ml，加入无水碳酸钾(，16. 6g， 120. 4mmo1)，搅拌条件下滴加1_溴-3-氯丙烷 (28. 4g， 180. 6mmo1)，滴完加热60°C回流，反应24小时，停止加热，冷却至室温，减压蒸馏掉 丙酮和l-溴-3-氯丙烷，向残留物中加入水100ml，二氯甲烷150ml，分液，有机相干燥，过 滤除去干燥剂，将溶剂减压浓縮得白色固体化合物(4)1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基)苯乙 酮12. 6g收率86. 3%。 化合物(5)的制备 氮气保护下，将2，4- 二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐(20. 0g，72. 4mmo1)加 入到250ml的反应瓶中，加入乙腈150ml，加入碳酸钾(22. 0g， 159. 2mmol)，碘化钾l.Og，搅拌10分钟，将l-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基)苯乙酮(17. 6g，72. 5mmo1)加入到反应瓶中， 加热至90°C回流搅拌15小时，降温至室温，冰浴冷却至0°C ，析出固体，抽滤，固体用50ml 水洗涤，烘干得化合物(5) 27. 5g，收率85. 0% 。 力腿(500MHz， CDC13， S ppm) 10. 24 (br， 1H) ， 7. 45-7. 49 (m， 2H) ， 7. 16-7. 26 (m， 1H) ， 6. 89-6. 91 (q， 1H) ， 6. 82—6. 85 (m， 1H) ， 6. 77—6. 78 (d， 1H， J = 8. 5Hz) ， 4. 04—4. 06 (t， 2H) ，3. 87(s，3H) ，3. 06(d，2H， J = 11Hz) ，2. 56(s，3H) ，2. 51-2. 55 (m， 2H) ， 2. 34—2. 36 (m， 1H， ) ， 2. 10-2. 17 (m， 2H) ， 2. 00-2. 05 (m， 2H) ， 1. 96-1. 98 (m， 2H) ， 1. 79-1. 82 (m， 2H)， 化合物(6)伊潘立酮的制备 氮气保护下，将化合物5(10. 0g，22. 4mmo本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种伊潘立酮的合成方法，其特征在于： Ａ，化合物（５）的制备 ＊＊＊ 先量取化合物（２）∶碱∶添加剂的摩尔比为１∶（１～５）∶（０．０５～０．２），然后，将化合物（２）与溶剂按１∶（１～５０）份质量比混匀后加入碱和添加剂，在２０℃至２００℃下反应１０－２４ｈ，使化合物（２）与化合物（４）进行Ｎ－烃化缩合反应得化合物（５），化合物（２）与化合物（４）的摩尔比为１∶（１～２）； 所述溶剂为偶极质子溶剂，选自Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、硝基苯、二甲亚砜中的一种或它们的按任何比例的两种或两种以上的混合溶剂； 所述的添加剂为碘化钠或碘化钾； Ｂ，碱性条件下，化合物（５）在溶剂中加热条件下关环反应得到伊潘立酮（６） 先量取化合物（５）∶碱＝１∶（１～５０）摩尔比，再量取化合物（５）∶溶剂＝１∶（１～５０）份质量比，将上述材料混合并在２０℃至２００℃下反应３－１０小时得伊潘立酮（６）； 所用溶剂为对Ｂ步反应呈惰性的溶剂，选自水、甲醇、乙醇、丙酮、１，４－二氧六环、四氢呋喃、Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或它们的按任何比例的两种或两种以上的混合溶剂；。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡文浩，徐勤耀，任白燕，杨琍苹，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。