含有他达拉非的口腔崩解型膜制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种口腔崩解型膜制剂，所述口腔崩解型膜制剂包含作为活性成分的他达拉非；以及作为膜形成剂的普鲁兰和聚乙烯吡咯烷酮的组合。本发明专利技术的口腔崩解型膜制剂不出现口腔吸收，并且可以被制剂化为与含有他达拉非的片剂显示出生物等效性。另外，本发明专利技术的口腔崩解型膜制剂显示出优异的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种含有他达拉非作为活性成分的口腔崩解型膜制剂，更详细地，本专利技术涉及一种包含普鲁兰和聚乙烯吡咯烷酮的组合作为膜形成剂的、含他达拉非的口腔崩解型膜制剂及其制备方法。
技术介绍
勃起功能障碍(erectiledysfunction；ED)是一种常见疾病，成人男性中的约10％患有该疾病，据报道，目前全世界范围内约有1亿5千万名患有该疾病，美国有3千万名，韩国有250-300万名。由于社会的老龄化所导致的老年人口的增加、以及社会的产业化和急剧变化所导致的压力和过劳，因此，勃起障碍患者人数呈急剧增加的趋势。预计到2020年，患者人数将达到3亿以上，比目前的人数会增加两倍以上。他达拉非具有下述结构，其化学名称为(6R,12aR)-6-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮((6R,12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dion)，他达拉非类似于西地那非(伟哥(viagra))及伐地那非(艾力达(Levitra))，作为第5型环鸟苷3',5'-单磷酸磷酸二酯酶(cGMPPDE5)的抑制剂，其由于比西地那非对PDE5/PDE6的选择性更好，因此，最近，作为用于治疗勃起功能障碍的物质受到瞩目：另一方面，最近，考虑到勃起功能障碍治疗剂所使用到的情况及携带性等，正在对用膜剂型来代替现有的片剂、胶囊剂等口服剂型方面进行研究。这种膜剂型的优点在于，难以吞咽药物的患者也容易服用，而且不用喝水也能够口服。通常，对于膜制剂来说，活性成分不被溶解，是通过分散或悬浮而制成，因此，对于诸如他达拉非等的水难溶性物质来说，制备成这种膜剂型会更有效。然而，他达拉非是属于生物药剂学分类系统(BiopharmaceuticsClassificationSystem，BCS)II型或IV型的溶解性非常低的药物，已知他达拉非实质上为水不溶性物质，仅微量溶解于诸如甲醇、乙醇及丙酮等的部分有机溶剂中。尤其是他达拉非口腔崩解型膜制剂对于聚合物基(polymerbase)来说，因聚合物基体(polymermatrix)和他达拉非的结合而使他达拉非的溶出率显著降低。因此，制备他达拉非口腔崩解型膜制剂时，最为优先考虑的问题是，通过增加药物(活性成分)的溶解性来提高溶出率。在这方面，作为用于改善难溶性活性物质的溶解度的方法之一为通过粉碎难溶性物质或使难溶性活性物质微粉化来增加活性物质的粒子表面积的方法(WO01/08688号)。更具体地，通过将他达拉非的粒径减小到40μm以下，使得实现目标溶解度或释放性。目前出售的片剂产品(西力士片剂：CialisTablet)，使用了粒径小于40μm的他达拉非。另外，对于含有他达拉非的口腔崩解型膜制剂来说，优选确保其与市售片剂(即，西力士片剂)显示出生物等效性，并且被要求不出现根据口腔崩解型膜制剂的特性(即，快速崩解)而可能发生的实质性的口腔吸收(buccalabsorption)。然而，根据口腔崩解型膜制剂的聚合物基的结构，会显示出完全不同的他达拉非溶出模式，而且导致稳定性低下。
技术实现思路
要解决的技术问题本专利技术人为了开发出一种不出现口腔吸收，并且与含有他达拉非的片剂显示出生物等效性的口腔崩解型膜制剂而进行了多种研究。尤其是本专利技术人将多种聚合物基(即，膜形成剂)作为对象，对他达拉非的药代动力学特性及稳定性等进行了测试。令人惊奇的是，本专利技术人发现了当将特定膜形成剂的组合，即，将普鲁兰和聚乙烯吡咯烷酮的组合作为膜形成剂时，可以制备出不出现口腔吸收，并且与含他达拉非的片剂显示出生物等效性，而且显示出优异的稳定性的口腔崩解型膜制剂。因此，本专利技术的目的在于，提供一种包含普鲁兰和聚乙烯吡咯烷酮的组合作为膜形成剂的、含他达拉非的口腔崩解型膜制剂。另外，本专利技术的目的在于，提供一种所述含有他达拉非口腔崩解型膜制剂的制备方法。技术方案本专利技术在一方面提供一种口腔崩解型膜制剂，所述口腔崩解型膜制剂包含作为活性成分的他达拉非；以及作为膜形成剂的普鲁兰和聚乙烯吡咯烷酮的组合。对于本专利技术的口腔崩解型膜制剂，所述他达拉非的d90粒径可以为40μm以下，优选为5～25μm。另外，所述普鲁兰的重量平均分子量可以为50,000～200,000，所述聚乙烯吡咯烷酮的重量平均分子量可以为700,000～2,500,000。在一具体实施例中，他达拉非、普鲁兰及聚乙烯吡咯烷酮的重量比可以为1:1.8～2.5:0.8～1.3，优选为1:2:1。本专利技术的口腔崩解型膜制剂可以进一步包含羟丙基纤维素作为助溶剂，并且以口腔崩解型膜制剂总重量计，可以包含1.5～3重量％范围的所述羟丙基纤维素。本专利技术的口腔崩解型膜制剂可以进一步包含选自表面活性剂、增塑剂、甜味剂、芳香剂及着色剂中的一种以上的药学上可接受的添加剂。在一具体例中，所述表面活性剂可以为月桂基硫酸钠；所述增塑剂可以为聚乙二醇；所述甜味剂可以为三氯蔗糖及甘露醇的混合物。在本专利技术的一具体例中，提供一种口腔崩解型膜制剂，所述口腔崩解型膜制剂的每单位制剂包含15～20重量％的他达拉非、30～40重量％的普鲁兰、15～20重量％的聚乙烯吡咯烷酮、1.5～3重量％的羟丙基纤维素、0.3～1.0重量％的表面活性剂、3～7重量％的增塑剂、18～23重量％的甜味剂、1.5～3重量％的芳香剂及1.5～3重量％的着色剂。在本专利技术的另一具体例中，提供一种口腔崩解型膜制剂，所述口腔崩解型膜制剂的每单位制剂包含20mg的他达拉非、40mg的普鲁兰、20mg的聚乙烯吡咯烷酮、2mg的羟丙基纤维素、0.5mg的表面活性剂、5mg的增塑剂、22mg的甜味剂、2mg的芳香剂及2mg的着色剂。本专利技术在另一方面，提供一种口腔崩解型膜制剂的制备方法，所述制备方法包括下述步骤：(a)选择性地将助溶剂和药学上可接受的添加剂与他达拉非、普鲁兰、聚乙烯吡咯烷酮溶解或分散于乙醇或乙醇水溶液中，从而形成溶液或分散液；以及(b)将步骤(a)中得到的溶液或分散液涂布于疏水性膜上，然后进行干燥。在本专利技术的制备方法中，所述乙醇水溶液中的乙醇和水的重量比本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口腔崩解型膜制剂，其特征在于，所述口腔崩解型膜制剂包含作为活性成分的他达拉非；以及作为膜形成剂的普鲁兰和聚乙烯吡咯烷酮的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.24 KR 10-2014-00775691.一种口腔崩解型膜制剂，其特征在于，所述口腔崩解型膜制
剂包含作为活性成分的他达拉非；以及作为膜形成剂的普鲁兰和聚乙
烯吡咯烷酮的组合。
2.根据权利要求1所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，所
述他达拉非的d90粒径为40μm以下。
3.根据权利要求2所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，所
述他达拉非的d90粒径为5～25μm。
4.根据权利要求1所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，所
述普鲁兰的重量平均分子量为50,000～200,000。
5.根据权利要求1所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，所
述聚乙烯吡咯烷酮的重量平均分子量为700,000～2,500,000。
6.根据权利要求1所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，他
达拉非、普鲁兰及聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:1.8～2.5:0.8～1.3。
7.根据权利要求6所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，他
达拉非、普鲁兰及聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:2:1。
8.根据权利要求1所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，所
述口腔崩解型膜制剂进一步包含羟丙基纤维素作为助溶剂。
9.根据权利要求8所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，以
口腔崩解型膜制剂总重量计，包含1.5～3重量％范围的所述羟丙基纤
维素。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的口腔崩解型膜制剂，其特
征在于，所述口腔崩解型膜制剂进一步包含选自表面活性剂、增塑剂、
甜味剂、芳香剂及着色剂中的一种以上的药学上可接受的添加剂。
11.根据权利要求10所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，
所述表面活性剂为月桂基硫酸钠；所述增塑剂为聚乙二醇；所述甜味
剂为三氯蔗糖及甘露醇的混合物。
12.根据权利要求11所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，
每单位制剂包含15～20重量％的他达拉非、30～40重量％的普鲁兰、1
5～20重量％的聚乙烯吡咯烷酮、1.5～3重量％的羟丙基纤维素、0.3～1.
0重量％的表面活性剂、3～7重量％的增塑剂、18～23重量％的甜味剂、
1.5～3重量％的芳香剂及1.5～3重量％的着色剂。
13.根据权利要求11所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，
每单位制剂包含20mg的他达拉非、40mg的普鲁兰、20mg的聚乙烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：南泽秀，
申请(专利权)人：株式会社宇信MEDICS，
类型：发明
国别省市：韩国;KR