具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物制造技术

本发明专利技术涉及同时充当毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂的化合物，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的组合物，涉及治疗用途和与其他药物活性成分的组合。

Compounds having muscarinic receptor antagonists and beta 2 adrenergic receptor agonist activity

The present invention relates to also act as muscarinic receptor antagonist and beta 2 adrenergic receptor agonist compounds, to their preparation, to compositions containing them, combined with other drugs and relates to therapeutic use of active ingredients.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
本专利技术涉及同时充当毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂的通式I化合物、其制备方法、包含它们的组合物、治疗用途和与其他药物活性成分的组合。
技术介绍
一般地，用支气管扩张药来治疗肺病比如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。一类众所周知的支气管扩张药包括β-2肾上腺素能受体激动剂，比如沙丁胺醇，非诺特罗，福莫特罗和沙美特罗。这些化合物一般通过吸入给予。另一类众所周知的支气管扩张药包括毒蕈碱受体拮抗剂(抗胆碱能化合物)，比如异丙托铵和噻托溴铵。这些化合物一般也通过吸入给予。β-2激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的吸入配制剂均是哮喘和COPD的治疗中有价值的药剂，由于它们使紧缩的气道松弛的能力，两类药剂均提供症状缓解。两类药剂的支气管扩张药效果可加合的观察促进了对两种药剂的组合的研究。在1975年，已显示将两种成分比如非诺特罗和异丙托溴铵组合于单一气雾剂中能实现有益效果。这促进了异丙托溴铵的固定剂量组合的开发，其首先与非诺特罗组合(Berodual，1980年引入)，然后与沙丁胺醇组合(Combivent，1994年引入)。最近，长效毒蕈碱拮抗剂和长效β-2激动剂两者的可获得性促进了这些试剂的组合的开发。例如，WO00/69468公开药物组合物，其含有毒蕈碱受体拮抗剂比如噻托溴铵，和β-2肾上腺素能受体激动剂比如富马酸福莫特罗或沙美特罗，而WO2005/115467公开一种组合，其包含β-2激动剂和M3毒蕈碱受体的拮抗剂即3(R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷的盐。开发固定剂量组合的备择途径是鉴定组合毒蕈碱拮抗作用和β-2激动活性的分子。实际上，同时具有β-2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性的化合物是高度希望的，原因是这种双功能化合物会通过两种独立的作用机理提供支气管扩张，同时具有单一的分子药代动力学。这类化合物描述于一些专利申请中，比如WO2004/074246，WO2004/074812，WO2005/051946，WO2006/023457，WO2006/023460，WO2010/123766，WO2011/048409和共同未决的专利申请WO2012/168349，WO2012/168359，WO2014/086924，WO2014/086927。目前发现某些特定的羟基乙酸芳基酯或羟基乙酸杂芳基酯衍生物，除同时具有β-2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性之外，还具有升高的对M3毒蕈碱受体的亲和力和长期持续的支气管扩张活性。专利技术简述本专利技术涉及同时充当毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂的通式I化合物、其制备方法、包含它们的组合物、治疗用途和与其他药物活性成分的组合，所述其他药物活性成分是例如目前用于治疗呼吸系统障碍的那些，例如皮质类固醇，P38MAP激酶抑制剂，IKK2，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。专利技术详述尤其是，本专利技术涉及通式化合物其中Q是下式的基团Y选自Y2和Y1，其是下式的二价基团其中A1和A2独立地为不存在或选自(C1-C12)亚烷基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基；B为不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基或亚杂芳基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH，卤素，-CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)卤代烷氧基和芳基(C1-C6)烷基；C为不存在或选自-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-(O)CO-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R7)-，或是下述基团C1-C23之一：其中R7在每次出现时独立地为H或选自直链或支链(C1-C8)烷基，芳基(C1-C6)烷基，芳基硫烷基(sulfanyl)，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基和杂芳基；D为不存在或选自(C1-C12)亚烷基，(C2-C12)亚烯基，(C2-C6)亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基；所述亚芳基，亚杂芳基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH，卤素，-CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)卤代烷氧基和芳基(C1-C6)烷基；n在每次出现时独立地为0或1至3的整数；m在每次出现时独立地为1至3的整数；E为不存在或选自-O-，-NR7-，-NR7-C(O)-，-C(O)-NR7-，-OC(O)-，-C(O)-(CH2)n-O-；-NR7-C(O)-(CH2)n-O-，-NR7-C(O)-NR7-和-S-；G是亚芳基或亚杂芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN，-CON(R6)2，-NH2，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基，芳基，卤代芳基，杂芳基和(C1-C10)烷氧基；R1选自(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素，(C1-C8)烷基和(C1-C10)烷氧基；s为0或1至3的整数；R2是含氮基团，其可以选自：-基团(a)，其为-NR3R4，其中R3和R4独立地为氢或(C1-C4)烷基；和-式J1，J2，J3，J4或J5的基团(b)R5是式K的基团其中p是0或1至4的整数；q是0或1至4的整数；P为不存在或选自由O，S，SO，SO2，CO，NR6CH＝CH，N(R6)SO2，N(R6)COO，N(R6)C(O)，SO2N(R6)，OC(O)N(R6)和C(O)N(R6)组成的二价基团；W选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和杂芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN，-CON(R6)2，-NH2，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基；R6在每次出现时独立地为H或选自(C1-C10)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)烯基，(C3-C8)环烷基，杂芳基和芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN，-CONH2，-COOH，(C1-C10)烷氧基羰基，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.12 EP 15154917.71.通式I的化合物其中Q是下式的基团Y选自Y2和Y1，其是下式的二价基团其中A1和A2独立地为不存在或选自(C1-C12)亚烷基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基；B为不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基或亚杂芳基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH，卤素，-CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)卤代烷氧基和芳基(C1-C6)烷基；C为不存在或选自-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-(O)CO-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R7)-，或是下述基团C1-C23之一：其中R7在每次出现时独立地为H或选自直链或支链(C1-C8)烷基，芳基(C1-C6)烷基，芳基硫烷基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基和杂芳基；D为不存在或选自(C1-C12)亚烷基，(C2-C12)亚烯基，(C2-C6)亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基；所述亚芳基，亚杂芳基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH，卤素，-CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)卤代烷氧基和芳基(C1-C6)烷基；n在每次出现时独立地为0或1至3的整数；m在每次出现时独立地为1至3的整数；E为不存在或选自-O-，-NR7-，-NR7-C(O)-，-C(O)-NR7-，-OC(O)-，-C(O)-(CH2)n-O-；-NR7-C(O)-(CH2)n-O-，-NR7-C(O)-NR7-和-S-；G是亚芳基或亚杂芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN，-CON(R6)2，-NH2，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基，芳基，卤代芳基，杂芳基和(C1-C10)烷氧基；R1选自(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素，(C1-C8)烷基和(C1-C10)烷氧基；s为0或1至3的整数；R2是含氮基团，其可以选自：-基团(a)，其为-NR3R4，其中R3和R4独立地为氢或(C1-C4)烷基；和-式J1，J2，J3，J4或J5的基团(b)R5是式K的基团其中p是0或1至4的整数；q是0或1至4的整数；P为不存在或选自由O，S，SO，SO2，CO，NR6CH＝CH，N(R6)SO2，N(R6)COO，N(R6)C(O)，SO2N(R6)，OC(O)N(R6)和C(O)N(R6)组成的二价基团；W选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和杂芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN，-CON(R6)2，-NH2，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基；R6在每次出现时独立地为H或选自(C1-C10)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)烯基，(C3-C8)环烷基，杂芳基和芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN，-CONH2，-COOH，(C1-C10)烷氧基羰基，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基；及其药学上可接受的盐或溶剂合物。2.根据权利要求1的化合物，其中R2是式J3的基团：R5是式K的基团，其中p为0或1，P为不存在或为CO，q为不存在或为1且W为H或选自(C1-C6)烷基和芳基。3.根据权利要求2的化合物，其中R5是甲基或苄基。4.根据权利要求1的化合物，其中G是亚芳基且R1是芳基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素，(C1-C8)烷基和(C1-C10)烷氧基。5.根据权利要求4的化合物，其中A1和A2独立地为不存在或选自亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚庚基，亚辛基和亚壬基，G是亚苯基，且R1是苯基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素，(C1-C8)烷基和(C1-C10)烷氧基。6.根据权利要求1的化合物，其中E是-O-或-C(O)-(CH2)n-O-或-NR7-C(O)-(CH2)n-O-；G是亚苯基，其中E在间位连接到苯基环G上，且R1是苯基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素，(C1-C8)烷基或(C1-C10)烷氧基基团。7.根据权利要求1的化合物，其中R2是选自J1，J2或J5的含氮基团且所有其他变量如权利要求1中所定义。8.根据权利要求1的化合物，其中碳(1)的绝对构型如下所示：R1，R2，s，Q，Y和G如权利要求1中所定义，及其药学上可接受的盐或溶剂合物。9.根据权利要求1的化合物，其中Y是下式的二价基团A2为不存在，且A1独立地选自(C1-C12)亚烷基，其为亚甲基，亚乙基，亚正丙基，亚异丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚辛基；B为不存在或选自为亚哌啶基的(C3-C8)亚杂环烷基，为亚苯基的亚芳基，和为吡啶二基或吡唑二基的亚杂芳基；B任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH，为氟、氯、溴的卤素，-CN，为甲基的(C1-C6)烷基，为甲氧基、乙氧基、异丙氧基的(C1-C6)烷氧基，为三氟甲基的(C1-C6)卤代烷基，和为三氟甲氧基的(C1-C6)卤代烷氧基；C为不存在或选自-O-，-C(O)-，或为以下基团之一：C1，C2，C4，C7，C8，C9，C10，C12，C13，C14，C15，C16，C17，C18，C19，C20，C21，C22，C23；其中R7在每次出现时独立地为H或选自为甲基、乙基的(C1-C8)烷基和为苄基的芳基(C1-C6)烷基；D为不存在或选自为对亚苯基或间亚苯基的亚芳基，为环己烷二基的(C3-C8)亚环烷基，为哌啶二基、吡咯烷二基或氮杂环丁烷二基的(C3-C8)亚杂环烷基；n在每次出现时独立地为0或1至3的整数；m在每次出现时独立地为1至3的整数；E为不存在或选自-O-，为-NH-的-NR7-，为-NH-C(O)-的-NR7-C(O)-，为-C(O)-NH-的-C(O)-NR7-，为-C(O)-CH2-O-的-C(O)-(CH2)nO-，和为-NH-C(O)-CH2-O-的-NR7-C(O)-(CH2)n-O-；G是亚芳基，其为间亚苯基或对亚苯基；R1选自噻吩基，环己基，环戊基和苯基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自氟，甲基，乙基和甲氧基；s是0，1或2；R2是含氮基团，其可以选自：-基团(a)，其是-NR3R4，其中R3和R4是甲基；和-式J1，J2，J3，J4或J5的基团(b)，其中R5是甲基或苄基，及其药学上可接受的盐或溶剂合物。10.根据权利要求1的化合物，其选自：2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-(对甲苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；2-(4-氟苯基)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；2-(3-氟苯基)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-(间甲苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；2-(2-氯苯基)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-(邻甲苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；2-(2-乙基苯基)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-(噻吩-2-基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；2-环己基-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；2-(3-乙基苯基)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸(R)-奎宁环-3-基酯；2-环戊基-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)乙酸(R)-奎宁环-3-基酯；(S)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；(R)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯；(R)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯；(S)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯；(R)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯；(S)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯；(R)-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【专利技术属性】
技术研发人员：F·兰卡蒂，A·里兹，L·卡尔萨尼加，I·林内，C·奈特，W·施密特，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT