一种阿比特龙衍生物的盐及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术涉及式(I)所示化合物的盐及其制备方法和用途，以及含有式(I)所示化合物的盐的药物组合物，及其在制用于预防和治疗癌症相关药物中的应用。

A abiraterone derivative salt and its preparation method and pharmaceutical use

The present invention relates to salts of compounds shown in formula (I), methods for their preparation and uses, and pharmaceutical compositions containing salts of compounds represented by (I), and their use in the preparation of related drugs for the prevention and treatment of cancer.

【技术实现步骤摘要】
一种阿比特龙衍生物的盐及其制备方法和医药用途
本专利技术涉及一种阿比特龙衍生物的盐，以及在制备用于预防和治疗癌症相关药物中的用途。
技术介绍
前列腺癌是常见的恶性致死性癌症，近年我国的该病的发病率呈上升趋势，其市场需求将持续快速增长。雄激素是前列腺癌发生的关键因素。雄激素生物合成首先通过17α-羟化酶活化将孕烯醇酮和孕酮转化为17α-羟基衍生物，再通过C17，20-裂解酶活形成脱氢表雄酮和雄烯二酮，两者均为睾酮的前体。在这个过程中，细胞色素P450是物合成途径中的关键酶。CYP17是一种细胞色素P450酶，它能催化两种独立调节类固醇17α-羟化酶和C17，20-裂解酶的酶活性，从而调节睾丸和身体其他部位的性类固醇前体的体内合成。醋酸阿比特龙为阿比特龙前体药物，是一种CYP17酶抑制剂，于2011年在美国批准上市，适用于前列腺癌(CRPC)患者的治疗，推荐剂量为口服给予1000mg每天1次与泼尼松5mg口服给药每天2次联用。PCT/CN2015/095776公开了一种阿比特龙前体药物即式(I)化合物及其制备方法，该化合物与醋酸阿比特龙相比具有更好的药代动力学特征，但是其游离碱的溶解度较差。为了解决其游离碱的溶解度较差问题，有必要寻找溶解度好的且稳定性好的相关盐。式(I)化合物结构如下所示：
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种稳定的、溶解度好的阿比特龙衍生物的盐。本专利技术的另一目的在于提供阿比特龙衍生物盐的制备方法。本专利技术的又一目的在于提供包含治疗有效量的阿比特龙衍生物的盐的药物组合物。本专利技术的又一目的在于提供阿比特龙衍生物的盐在制备治疗与癌症相关疾病药物中的用途。本专利技术的目的通过下述方案实现：本专利技术涉及一种式(I)所示化合物的盐，其特征在于所述的盐选自除盐酸盐外的无机酸盐或有机酸盐中的一种或多种的组合物，本专利技术优选方案，一种式(I)所示化合物的盐，其特征在于，式(I)所示化合物与各酸的比值选自0.5～2。本专利技术优选方案，一种式(I)所示化合物的盐，其特征在于所述的盐选自苯磺酸盐、水杨酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、S-(+)-扁桃酸盐、丙酸盐、巴豆酸盐、糠酸肉桂酸盐、乙磺酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、对甲苯磺酸盐、顺丁烯二酸盐、丁二酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐或2-羟基丁二酸盐中的一种或多种的组合物；优选甲酸盐、双对甲苯磺酸盐、顺丁烯二酸盐或丁二酸盐中的一种或多种的组合物；进一步优选甲酸盐或双对甲苯磺酸盐。本专利技术还涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的本专利技术所述的盐，以及药学上可接受的载体和赋形剂。本专利技术还涉及一种本专利技术的盐或其药物组合物在制备治疗与癌症相关疾病药物中的用途。本专利技术优选方案，其中所述的癌症为前列腺癌。本专利技术提供了一种式(I)所示化合物的盐的制备方法，该方法包括：1)将式(I)化合物溶于适宜溶剂中；2)加入相应酸或其适宜溶剂的溶液，反应结束后分离固体并干燥，3)如果反应后无固体析出，可加入反溶剂析出固体后分离并干燥。所述“适宜溶剂”是指对式(I)所示化合物和酸有一定溶解度，同时能在其中形成相关盐的溶剂。所述“反溶剂”是指在常温下对所形成的式(I)所示化合物的盐溶解性不好且能与溶解式(I)所示化合物和酸的适宜溶剂混溶的溶剂。本专利技术优选方案，一种式(I)所示化合物的盐的制备方法，其中1)所述溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、氯仿、甲基环己烷、乙醚、甲苯、二甲苯、乙酸异丙酯等中的一种或多种的混合物；2)其中式(I)化合物与相应酸的摩尔比为1：0.5～1：3，优选1：0.5～1：2.0；如果反应不完全，可以视情况补加相应酸；适宜溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、氯仿、甲基环己烷、乙醚、甲苯、二甲苯、乙酸异丙酯等中的一种或多种的混合物。3)所述的反溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、氯仿、甲基环己烷、乙醚、甲苯、二甲苯、乙酸异丙酯、石油醚等中的一种或多种的混合物；本专利技术优选方案，一种式(I)所示化合物的盐的制备方法，其中反应温度选自10℃～相关溶剂沸点温度，优选10℃～60℃。具体实施方式以下通过具体实施例详细说明本专利技术的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本专利技术的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(BrukerAvanceIII400和BrukerAvance300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代乙腈(CD3CN)，内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定用(Agilent6120B(ESI)和Agilent6120B(APCI))。HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(ZorbaxSB-C18100×4.6mm)。薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。本专利技术的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。实施例1[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯.1.5(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐(化合物1)[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylate.sesqui(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate向反应瓶中加入[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(2.37g，5mmol)和二氯甲烷(150mL)，室温下滴加酒石酸(0.75g，5mmol)的甲醇溶液(3mL)，体系悬浊，室温反应30分钟，体系澄清，补加酒石酸(0.75g，5mmol)的甲醇溶液(3mL)，体系悬浊，抽滤，将滤饼用二氯甲烷(5mL×2)洗涤，得到白色固状的[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式 (I) 所示化合物的盐，其特征在于所述的盐选自苯磺酸盐、水杨酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、S‑(+)‑扁桃酸盐、丙酸盐、巴豆酸盐、糠酸肉桂酸盐、乙磺酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、对甲苯磺酸盐、顺丁烯二酸盐、丁二酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、或2‑羟基丁二酸盐中的一种或多种的组合物，其中式(I)所示化合物与各酸的比值选自0.5~2；

【技术特征摘要】
2016.03.14 CN 20161014470791.一种式(I)所示化合物的盐，其特征在于所述的盐选自苯磺酸盐、水杨酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、S-(+)-扁桃酸盐、丙酸盐、巴豆酸盐、糠酸肉桂酸盐、乙磺酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、对甲苯磺酸盐、顺丁烯二酸盐、丁二酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、或2-羟基丁二酸盐中的一种或多种的组合物，其中式(I)所示化合物与...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晨，黄龙彬，黄安邦，莫毅，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51