作为新抗癌药的被取代的2,4二氨基‑喹啉制造技术

本发明专利技术涉及新的2‑伯氨基‑4‑仲氨基‑喹啉衍生物、它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药剂的用途。本发明专利技术的活性化合物可用于治疗和预防增殖性肿瘤和非肿瘤性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为新抗癌药的被取代的2,4二氨基-喹啉专利
本专利技术涉及新的2-伯氨基-4-仲氨基-喹啉衍生物、它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药剂的用途。本专利技术的活性化合物用于治疗和预防增殖性肿瘤和非肿瘤性疾病。专利技术背景新抗癌药的药物发现近来已从基于细胞的测定法发展到更集于药物靶标蛋白的充分表征的、分离的和转染辅助表达的蛋白的体外方法。本领域中充分描述了这种蛋白靶向药物发现范例，在人类激酶抑制剂的合理设计的药物发现领域中进行了巨大努力，使得能够探索人类激酶组。实际上，人类激酶可以突变，且激酶失调通常发生在人类癌症的恶性转化、生长和最终转移进化中。在例如白血病、淋巴瘤、非小细胞肺癌、黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、肾癌、肝癌中充分确立了这种激酶牵涉癌症的发生和增殖。目前，尽管在一些癌症中靶向人类激酶功能障碍进行了这种巨大努力，但是在抗癌疗法中使用激酶抑制剂的临床突破显然并不伴随治愈或缓解，并且几种癌症对激酶抑制剂的临床应用似乎仍然是天然抵抗(例如肝细胞癌)。此外，激酶抑制剂可以选择体内一些突变和抗性株或转化的细胞可以同样找到补偿的途径。在这种情况下，我们决定考虑整个细胞小室和细胞培养环境，开发无偏表型细胞筛选试验。此外，细胞转化、癌症生长和转移进化的分子理解和分子描述仍然在不断发展，例如最近描述癌干细胞(CSCs)概念或肿瘤起始细胞(TIC)。细胞筛选中的预料不到的效果可能暗示用于发现新的可成药靶标的其它靶标或特异性相互作用。因此，新抗癌药的开发仍然是具有不可预期的结果的独特挑战和用于发现新颖和创新化合物的地方。本专利技术人已制备了一系列新的多样性定向的2-氨基-2-仲氨基-芳基喹啉化合物库，针对一组人类癌细胞系(MOLM14、KG-1、MV4-11、A375、HCT116、HepG2、huh-7、MDA-MB-231、CAKI-1、786-O)和从患者中得到的癌症初级细胞筛选了该库，使得能够发现新的抗癌药。此外，这类化合物对人类癌干细胞(CSCs)同样表现出额外的活性，所述癌干细胞被广泛认为是抗癌疗法后癌症复发和再发的原因。在本领域中充分描述的ALDH测定法用作描述针对CSCs的活性的癌干细胞功能标记(Greve，B.等人CytometryA2012(81)284-293，Liu，S.等人PLoSOne2013(25)e81050，Ran，D.等人Exp.Hematol.2009(37)1423-1434，Cheung，A.M.等人Leukemia2007(21)1423-1430，Pearce，D.J.等人StemCells2005(23)752-760)。因此，本专利技术的目的在于提供用于预防或抑制多种多样生物体中细胞增殖的活性剂，并提供它们的合成的方法。本专利技术的另一个目的在于提供药物组合物，其包含治疗有效量的本专利技术的活性剂(单独或与其它活性剂组合)以及药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。本专利技术的另一个目的在于提供用于疗法中的活性剂。本专利技术的另一个目的在于提供用于治疗和/或预防增殖性和/或肿瘤生成性疾病的方法。本专利技术的另一个目的在于提供抑制癌干细胞(CSC)、肿瘤起始细胞、与癌症相关的间充质样细胞、间充质癌细胞或间充质细胞的生长或分化的方法。专利技术概述本专利技术提供式(I)的化合物，及其任意药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、立体异构体或立体异构体混合物、溶剂合物或前药，其中·R1可以选自被R9取代或未被取代的C6-C10芳基；被R9取代或未被取代的包含1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5－8元杂芳基环；被R9取代或未被取代的如所定义的包含8－13个原子(包括1、2、3、4个选自O、N和S的杂原子且包含至少2个碳原子)的稠合杂芳基；·Lw可以选自任选被取代的(C1-C10)烷基；被R4取代的直链或支链(C1-C10)烷基；任选被取代的(C3-C10)环烷基；任选被取代的(C5-C10)环烯基；任选被取代的(C3-C10)烯基；任选被取代的(C3-C10)炔基；C＝O；SO；SO2；(C＝O)-NR8；(C＝O)-O；(C＝O)-O-(C1-C4)烷基；SO2-NR8；NR8；其中R4可以选自H；任选被取代的(C1-C10)烷基；任选被取代的(C3-C10)烯基；任选被取代的(C3-C10)炔基；任选被取代的(C3-C10)环烷基；任选被取代的(C5-C10)环烯基；任选被取代的(C8-C10)环炔基；任选被取代的(C6-C10)芳基；被一个或多个取代基取代或未被取代的如所定义的包含8－13个原子(包括1、2、3、4个选自O、N和S的杂原子且包含至少2个碳原子)的5－8元杂芳基环或稠合杂芳基，所述取代基独立地选自氢、卤素原子、被一个或多个卤素原子取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、羟基、氰基、硝基、羧基、NR8R8’、包含1、2或直至3个独立地选自O、N和S的杂原子的4－9元饱和或不饱和环；·R2选自NR5R6；·R3可以选自氢原子；卤素原子；被一个或多个卤素原子、羟基、烷氧基、-NR5R6取代或未被取代的直链或支链(C1-C10)烷基；(C2-C10)烯基；(C2-C10)炔基；(C3-C10)环烷基；(C5-C10)环烯基；(C8-C10)环炔基；(C1-C10)烷氧基；羟基；硝基；氰基；NR5R6；O-(R7)；(CO)-R7；(CO)-O-R7；(CO)-NR5R6；O-(CO)-R7；O-(CO)-NR5R6；NR5-(CO)-R7；NR5-(CO)-OR7；NR5-(CO)-NR5R6；-(O-CH2CH2-)m-OR11；-(O-CH2CH2-)m-NR11R11’；SO2-R7；NR5-SO2-R7；SO2-NR5R6；NR5-(C2-C6)-烷基-NR5R6；任选被取代的芳基；任选被取代的苄基；任选被取代的包含1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5－8元杂芳基环；任选被取代的如所定义的包含8－13个原子(包括1、2、3、4个选自O、N和S的杂原子且包含至少2个碳原子)的稠合杂芳基；任选被取代的包含1、2或直至3个独立地选自O、N和S的杂原子的4－9元杂环基环；·R5和R6可以独立地选自氢；任选被取代的(C1-C10)烷基；任选被取代的(C3-C10)烯基；任选被取代的(C3-C10)炔基；任选被取代的(C3-C10)环烷基；任选被取代的(C5-C10)环烯基；任选被取代的(C8-C10)环炔基；(CO)-R7；(CO)-O-R7；(CO)-NR8R8’；SO2-R7；SO2-NR8R8’；被NR8R8’取代的(C1-C10)烷基；被NR8R8’取代的(C3-C10)环烷基；任选被取代的芳基；任选被取代的苄基；任选被取代的包含1、2或直至3个选自O、N和S的杂原子的5－8元杂芳基环；任选被取代的包含1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和或不饱和4－9元杂环基环；或R5和R6可以与它们所共价连接的氮原子一起形成杂环基，其构成可以包含另外1、2或3个选自O、N和S的杂原子的4－9元环；·R7和R7’可以独立地选自氢；任选被取代的(C1-C10)烷基；任选被取代的(C3-C10)烯基；任选被取代的(C3-C10)炔基；任选被取代的(C3-C10)环烷基；任选被取代的(C5本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物，及其任意药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、立体异构体或立体异构体混合物、溶剂合物或前药，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.31 US 62/073,3251.式(I)的化合物，及其任意药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、立体异构体或立体异构体混合物、溶剂合物或前药，其中·R1选自被R9取代或未被取代的C6-C10芳基；被R9取代或未被取代的包含1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5－8元杂芳基环；被R9取代或未被取代的包含8－13个原子包括1、2、3、4个选自O、N和S的杂原子且包含至少2个碳原子的如所定义的稠合杂芳基；·Lw选自任选被取代的(C1-C10)烷基；被R4取代的直链或支链(C1-C10)烷基；任选被取代的(C3-C10)环烷基；任选被取代的(C5-C10)环烯基；任选被取代的(C3-C10)烯基；任选被取代的(C3-C10)炔基；C＝O；SO；SO2；(C＝O)-NR8；(C＝O)-O；(C＝O)-O-(C1-C4)烷基；SO2-NR8；NR8；其中R4选自H；任选被取代的(C1-C10)烷基；任选被取代的(C3-C10)烯基；任选被取代的(C3-C10)炔基；任选被取代的(C3-C10)环烷基；任选被取代的(C5-C10)环烯基；任选被取代的(C8-C10)环炔基；任选被取代的(C6-C10)芳基；被一个或多个取代基取代或未被取代的包含8－13个原子包括1、2、3、4个选自O、N和S的杂原子且包含至少2个碳原子的如所定义的5－8元杂芳基环或稠合杂芳基，所述取代基独立地选自氢、卤素原子、被一个或多个卤素原子取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、羟基、氰基、硝基、羧基、NR8R8’、包含1、2或直至3个独立地选自O、N和S的杂原子的4－9元饱和或不饱和环；·R2选自NR5R6；·R3选自氢原子；卤素原子；被一个或多个卤素原子、羟基、烷氧基、-NR5R6取代或未被取代的直连或支链(C1-C10)烷基；(C2-C10)烯基；(C2-C10)炔基；(C3-C10)环烷基；(C5-C10)环烯基；(C8-C10)环炔基；(C1-C10)烷氧基；羟基；硝基；氰基；NR5R6；O-(R7)；(CO)-R7；(CO)-O-R7；(CO)-NR5R6；O-(CO)-R7；O-(CO)-NR5R6；NR5-(CO)-R7；NR5-(CO)-OR7；NR5-(CO)-NR5R6；-(O-CH2CH2-)m-OR11；-(O-CH2CH2-)m-NR11R11’；SO2-R7；NR5-SO2-R7；SO2-NR5R6；NR5-(C2-C6)-烷基-NR5R6；任选被取代的芳基；任选被取代的苄基；任选被取代的包含1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5－8元杂芳基环；任选被取代的包含8－13个原子包括1、2、3、4个选自O、N和S的杂原子且包含至少2个碳原子的如所定义的稠合杂芳基；任选被取代的包含1、2或直至3个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和或不饱和4－9元杂环基环；·R5和R6独立地选自氢；任选被取代的(C1-C10)烷基；任选被取代的(C3-C10)烯基；任选被取代的(C3-C10)炔基；任选被取代的(C3-C10)环烷基；任选被取代的(C5-C10)环烯基；任选被取代的(C8-C10)环炔基；(CO)-R7；(CO)-O-R7；(CO)-NR8R8’；SO2-R7；SO2-NR8R8’；被NR8R8’取代的(C1-C10)烷基；被NR8R8’取代的(C3-C10)环烷基；任选被取代的芳基；任选被取代的苄基；任选被取代的包含1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5－8元杂芳基环；任选被取代的包含1、2或直至3个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和或不饱和4－9元杂环基环；或R5和R6与它们所共价连接的氮原子一起形成杂环基，其构成可以包含另外1、2或3个选自O、N和S的杂原子的4－9元环；·R7和R7’独立地选自氢；任选被取代的(C1-C10)烷基；任选被取代的(C3-C10)烯基；任选被取代的(C3-C10)炔基；任选被取代的(C3-C10)环烷基；任选被取代的(C5-C10)环烯基；任选被取代的(C8-C10)环炔基；被NR8R8’取代的直链或支链C1-C10烷基；任选被取代的(C6-C10)芳基、任选被取代的苄基、任选被取代的包含1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5－8元杂芳族环；·R8和R8’独立地选自氢；任选被取代的(C1-C10)烷基；任选被取代的(C3-C10)烯基；任选被取代的(C3-C10)炔基；任选被取代的(C3-C10)环烷基；任选被取代的(C5-C10)环烯基；任选被取代的(C8-C10)环炔基；或R8和R8’与它们所共价连接的氮原子一起形成杂环基，其构成可以包含另外1、2或3个选自O、N和S的杂原子的4－9元环；·R9独立地选自氢；卤素原子；任选被取代的(C1-C10)烷基；被一个或多个卤素原子、羟基、烷氧基取代的直链或支链(C1-C10)烷基；任选被取代的(C2-C10)烯基；任选被取代的(C2-C10)炔基；任选被取代的(C3-C10)环烷基；任选被取代的(C5-C10)环烯基；任选被取代的(C8-C10)环炔基；任选被取代的(C1-C10)烷氧基；羟基；硝基；氰基；NR5R6；(CO)-R7；(CO)-O-R7；(CO)-NR5R6；O-(CO)-R7；O-(CO)-NR5R6；NR5-(CO)-R7；NR5-(CO)-OR7；NR5-(CO)-NR5R6；SO2-R7；NR5-SO2-R7；SO2-NR5R6；被NR5R6取代的(C1-C10)烷基；NR5-(C2-C10)-烷基-NR5R6；-(O-CH2CH2-)m-OR11；-(O-CH2CH2-)m-NR11R11’；任选被取代的(C6-C10)芳基；任选被取代的苄基；任选被取代的包含1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5－8元杂芳基环；任选被取代的杂环基，其构成可以包含1、2或3个选自O、N和S的杂原子的4－9元环；-NR5R10；-O-R10；·R10独立地选自氢；被R12取代或未被取代的(C6-C12)-芳基；被R12取代或未被取代的苄基；被R12取代或未被取代的包含1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5－8元杂芳基环；被R12取代或未被取代的包含8－13个原子包括1、2、3、4个选自O、N和S的杂原子且包含至少2个碳原子的如所定义的稠合杂芳基；被R12取代或未被取代的杂环基，其构成可以包含0、1、2或3个选自O、N和S的杂原子的4－9元环；·R11和R11’独立地选自氢原子；任选被取代的(C2-C10)烷基；任选被取代的(C3-C10)烯基；任选被取代的(C3-C10)炔基；任选被取代的(C3-C10)环烷基；任选被取代的(C5-C10)环烯基；任选被取代的(C8-C10)环炔基；被一个或多个卤素原子取代或未被取代的直链或支链(C2-C10)烷基；或R11和R11’与它们所共价连接的氮原子一起形成杂环基，其构成可以包含另外1、2或3个选自O、N和S的杂原子的饱和或不饱和4－9元环；·R12选自氢原子；卤素原子；被一个或多个卤素原子、羟基、烷氧基、NR11R11’取代或未被取代的直链或支链(C1-C10)烷基；(C2-C10)烯基；(C2-C10)炔基；(C3-C10)环烷基；(C5-C10)环烯基；(C8-C10)环炔基；(Cl-C10)烷氧基；羟基；硝基；氰基；NR11R11’；O-(R7)；(CO)-R7；(CO)-O-R7；(CO)-NR11R11’；O-(CO)-R7；O-(CO)-NR11R11’；NR11-(CO)-R7；NR11-(CO)-OR11’；NR11-(CO)-NR11R11’；-(O-CH2CH2-)m-OR11；-(O-CH2CH2-)m-NR11R11’；SO2-R7；NR5-SO2-R7；SO2-NR11R11’；NR11-(C2-C6)-烷基-NR11R11’；任选被取代的芳基；任选被取代的苄基；任选被取代的包含1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5－8元杂芳基环；任选被取代的包含8－13个原子包括1、2、3、4个选自O、N和S的杂原子且包含至少2个碳原子的如所定义的稠合杂芳基；任选被取代的包含1、2或直至3个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和或不饱和4－9元杂环基环；·n可以表示相等的整数，其可以具有数值0、1、2、3或4的任意一个；·m可以表示相等的整数，其可以具有数值1、2或3的任意一个；·w可以表示相等的整数，其可以具有数值0或1的任意一个；其中术语“任选被取代的”意指任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、被一个或多个卤素原子取代或未被取代的直链或支链(C1-C10)烷基、被一个或多个卤素原子取代或未被取代的直链或支链(C2-C10)烯基、被一个或多个卤素原子取代或未被取代的直链或支链(C2-C10)炔基、被一个或多个卤素原子取代或未被取代的(C3-C10)环烷基、被一个或多个卤素原子取代或未被取代的(C5-C10)环烯基、被一个或多个卤素原子取代或未被取代的(C8-C10)环炔基、(C1-C10)烷氧基、羟基、氰基、硝基、NR8R8’(R8和R8’如上所述)。2.根据权利要求1的化合物，其选自2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(1-5)；2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(2-2)；2-[3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)苯基氨基]-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(3-4)；2-{4-[4-(吡啶-3-基)-2-嘧啶氨基]-3-甲基-苯基氨基}-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(4-2)或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。3.根据权利要求1的化合物，其选自2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(1-6)；2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(2-3)；2-[3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)苯基氨基]-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(3-5)；2-{4-[4-(吡啶-3-基)-2-嘧啶氨基]-3-甲基-苯基氨基}-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(4-3)或它们的药学上可接受的溶剂合物或前药。4.药物组合物，其包含治疗有效...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·巴斯斯，A·贝雷特，S·伯瑞那，J·考特坎姆贝克，C·迪布雷，G·尼古拉斯，P·哈尔丰，
申请(专利权)人：基因科学医药公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR