本发明专利技术属于医药领域，具体涉及一种2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。所述2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物，具有式Ⅰ所示结构，其中，R1为烷基；n为自然数。该类化合物是将4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺的2-号位用6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-烷氨基进行取代得到的。该类化合物能够抑制多种肿瘤细胞的生长并诱导其走向凋亡通道。因此，这些化合物在肿瘤的治疗、辅助治疗等领域具有潜在的应用价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
经过长时间的不懈努力，人类在治疗癌症方面取得了长足的进步。其中多种药物在改善癌症病人的生活质量，延长生命，甚至治疗肿瘤方面都有明显的效果。尽管如此，癌症仍然被认为是“绝症”，能够彻底得到治愈或根除的病人少之又少，大多数癌症病人仍然经历痛苦的病魔蹂躏，英年早逝。随着生活环境的进一步恶化，癌症发病率不断增高，研究开发新型的、有效的、低毒副作用的抗癌类药物具有巨大的经济和社会效益。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足和缺点，本专利技术的首要目的在于提供一种2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物。本专利技术的另一目的在于提供上述2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物的应用。本专利技术的目的通过下述方案实现：一种2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物，具有式Ⅰ所示的结构：其中，R1为烷基；n为自然数；所述的R1优选为甲基、乙基、丙烷基或环丙烷基；所述的n优选为1～6；所述的n进一步优选为2、3、4或5；所述的2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物优选为具有式Ⅱ所示结构：其中，n优选为1～5；所述的2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物的合成路线如下所示：所述的2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物的制备方法，包含如下步骤：(1)中间体2-(氨烷基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成：①将溴代烷基腈和6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉反应制得2-(氰烷基)取代的1,2,3,4-四氢异喹啉；②将步骤①制得的2-(氰烷基)取代的1,2,3,4-四氢异喹啉与四氢铝锂还原得到2-(氨烷基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；(2)中间体2-氟-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈(W8)的合成：①将5,5-二甲基-1,3-环己二酮和烷基酰氯(R1-CO-Cl，如乙酰氯)反应制得3-烷酰基-5,5-二甲基-1,3-环己二酮；②将步骤①制得的3-烷酰基-5,5-二甲基-1,3-环己二酮和水合肼反应形成3-烷基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-酮(W5)；③将步骤②制得的3-烷基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-酮和2,4-二氟苯甲腈反应得到2-氟-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈(W8)；(3)2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)烷氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物的合成：①将步骤(1)制得的2-(氨烷基)-1,2,3,4-四氢异喹啉和步骤(2)制得的2-氟-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈反应制得2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)烷氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲腈化合物；②将步骤①制得的2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)烷氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲腈化合物和双氧水进行反应，得到最终产物2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)烷氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物，即为2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物；步骤(1)中所述的溴代烷基腈的结构式为：其中，n优选为1～5；所述的2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物可应用于制备抗肿瘤药物中；所述的抗肿瘤药物指本专利技术所述的2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物或其药用盐或溶剂化物中的至少一种；公知的，化合物的溶剂化形式与盐通常并不影响化合物自身的生物学活性；所述化合物的药用盐优选包括这些化合物的盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，氢溴酸盐，草酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，乳酸盐，磺酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐等；所述的抗肿瘤药物可含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。抗肿瘤生物活性测定表明，本专利技术的化合物及其在药学上可接受的盐对多种肿瘤细胞的生长具有很强的抑制作用。所述的肿瘤细胞包括乳腺癌，肝癌，肺癌，前列前癌，直肠癌，宫颈癌等。因此，这些化合物及其在药学上可接受的盐可用于治疗或辅助治疗乳腺癌，肝癌，肺癌，前列腺癌，直肠癌，宫颈癌等。本专利技术相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：(1)本专利技术将4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺的2-号位用6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-烷氨基进行取代，得到一系列2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)烷氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺。(2)本专利技术制备得到的2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)烷氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物能够抑制多种肿瘤细胞的生长并诱导其走向凋亡通道。因此，这些化合物在肿瘤的治疗、辅助治疗等领域具有潜在的应用价值。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1中间体2-(氨烷基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成(1)2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)乙胺(J2)的合成2-溴乙腈(4g，0.033mol)，6,7-二甲氧基异喹啉盐酸盐(5g，0.022mol)，溶于60mL DCM，加入15mL三乙胺，50℃回流10h，过滤除去三乙胺盐酸盐，然后用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，干法上柱，PE：EA＝6:4-4:6过柱子，得到J1(4.2g，产率82.35％)。1H NMR(CDCl3,ppm):δ6.62(s,1H),6.55(s,1H),3.86-3.87(d,6H),3.74-3.75(m,4H),2.87-2.91(m,4H).取J1(1.23g，5.3mmol)溶于100mL THF，冰浴条件下，分批加入LiAlH4(0.8g，19.5mmol)，，65℃回流过夜。冷却至室温，向反应夜里慢慢加入10mL甲醇，淬灭反应，过滤去除固体杂质，用二氯甲烷冲洗，减压旋干得到透明油状液体J2(1.14g，产率87.7％)。产物点板成一个点，无需进一步纯化直接往下一步反应。(2)3-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)丙胺(G2)的合本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种2‑氨基‑4‑四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物，其特征在于具有式Ⅰ所示的结构：其中，R1为烷基；n为自然数。
【技术特征摘要】
1.一种2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物，其特征在于具有式Ⅰ所
示的结构：
其中，R1为烷基；n为自然数。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物，其特
征在于：
所述的R1为甲基、乙基、丙烷基或环丙烷基。
3.根据权利要求1所述的2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物，其特
征在于：
所述的n为1～6。
4.根据权利要求1所述的2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物，其特
征在于：
所述的n为2、3、4或5。
5.根据权利要求1所述的2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物，其特
征在于：
所述的2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物为具有式Ⅱ所示结构：
其中，n为1～5。
6.权利要求1～5任一项所述的2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物
的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
(1)中间体2-(氨烷基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成：
①将溴代烷基腈和6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉反应制得2-(氰烷基)
取代的1,2,3,4-四氢异喹啉；
②将步骤①制得的2-(氰烷基)取代的1,2,3,4-四氢异喹啉与四氢铝锂还原
得到2-(氨烷基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；
(2)中间体2-氟-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈
的合成：
①将5,5-二甲基-1,3-环己二酮和烷基酰氯反应制得3-烷酰基-5,5-二甲基-1,3-
环己二酮；
②将步骤①制得的3-烷酰基-5,5-二甲基-1,3-环己二酮和水合肼反应形成3-
烷基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-酮；
③将步骤②制得的3-烷基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-酮和2,4-二氟苯甲
腈反应得到2-氟-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-...
【专利技术属性】
技术研发人员：王一飞，黄云生，刘忠，吴宗文，宋树勇，汪圣，利奕成，
申请(专利权)人：广州暨南生物医药研究开发基地有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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