氨基取代的黄酮类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一类氨基取代的黄酮类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。本发明专利技术的氨基取代的黄酮类化合物能够明显提高小鼠巨噬细胞中ABCA1蛋白转录的启动子活性，进而上调ABCB1蛋白的mRNA水平及蛋白水平。提高巨噬细胞中ABCA1蛋白表达对防治动脉粥样硬化，阿尔兹海默病等脂质代谢紊乱引起的心脑血管疾病有重要意义。所述氨基取代的黄酮类化合物具有如式(I)或式(II)所示结构式：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及氨基取代的黄酮类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
ABCAl是由2261个氨基酸组成的跨膜蛋白，其中含2个跨膜结构域，含12个疏水性的模体构成的疏水区，胆固醇可能由此流出胞外；此外，还有伸向胞质区的2个结构域，为腺苷三磷酸结合部位，向胆固醇的跨膜转运提供能量。ABCAl以ATP为能源，直接或间接介导磷脂和蛋固醇的跨膜转运。由于ABCAl蛋白定位于胞膜或细胞内腔膜上，它可有效地把细胞内的脂质转运于聚集或结合于细胞表面载脂蛋白上，进而调控下一步的细胞的生理功能如促进胆固醇的逆转运过程等。有研究显示，ABCAl是血液中高密度脂蛋白(HDL)水平的决定因素之一，出现ABCAl功能缺陷，则可导致严重的HDL缺乏综合征，如丹吉尔病(Tangier disease)。所以它在胆固醇和血浆脂蛋白代谢中起着重要作用。细胞内的脂质代谢稳态平衡受到严格的机制调控。如果巨噬细胞对胆固醇的摄取量大于排出量，持续地摄取过多的胆固醇，将导致泡沫化细胞的形成，而这是动脉粥样硬化早期病变的主要特征。因此，促进血管内膜泡沫化巨噬细胞中胆固醇的流出，有利于维持细胞内胆固醇的稳态。机体内存在一种胆固醇逆向转运机制，这个过程是一个复杂的多步骤过程。目前Apo A-I脂蛋白/ABCAl蛋白介导的通路是已知胆固醇逆转运通路之一。上调ABCAl的表达有利于巨噬细胞中过多胆固醇的排出，增强胆固醇的逆转运，从而预防和减缓动脉粥样硬化。另外，不少研究表明，ABCAl蛋白对机体内β淀粉样蛋白(Αβ)的沉积和清除同样起着重要作用。例如在被广泛认为是治疗阿尔兹海默病有效靶点的LXR-ABCA1-AP0E介导的作用通路中，ABCAl蛋白水平是调控脂蛋白如ΑΡ0Ε，APOAl等脂化程度的最重要因素。不少对细胞水平及动物模型的实验表明，提高ABCAl的表达到可以影响Αβ的聚集及促进A β的清除。黄酮类化合物是一类常见的天然产物，广泛分布于中药及食物中，研究发现黄酮类化合物具有明显的生物活性，如具有降血脂活性，改善糖和脂代谢，延缓衰老、保护心血管系统等，阐明其作用机制具有非常重要意义。但是到目前为止，有关黄酮类化合物上调ABCAl的作用研究比较少。专利CN200610167699. 6公开了两种异黄酮类化合物，其中红车轴草素在浓度为4. 17 μ M时，对ABCAl-LUOfepG2细胞达到最高上调活性M4. 5 %，染料木素浓度为37 μ M时，最高上调活性162. 1%。其用药量较大，因此，有必要作进一步的研究，寻找一种具有更好效果的黄酮类化合物。
技术实现思路
本专利技术目的是克服现有技术的不足，提供一类氨基取代的黄酮类化合物，这种氨基取代的黄酮类化合物，可明显提高小鼠巨噬细胞中ABCAl的启动子活性。式(I)及式(II)中，R1, R2, &独立选自氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、氨基、甲氧基、乙氧基；R4选自以下基团权利要求1.氨基取代的黄酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述氨基取代的黄酮类化合物具有如式(I)或式(II)所示结构式2.如权利要求1所述氨基取代的黄酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述氨基取代的黄酮类化合物为7-胺基-2-(5’ -甲基噻吩)基色原酮；7-胺基-2-(5’_甲基呋喃)基色原酮；7-胺基-4’-乙氧基黄酮；2’-羟基-4’-胺基-3-(4-乙氧基)查尔酮；2’-羟基-4’-胺基-3-(5’_甲基噻吩)查尔酮；2’-羟基-4’-胺基-3-(5’_甲基呋喃)查尔酮。3.如权利要求1所述氨基取代的黄酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为式(I)或式(II)与下列酸形成的盐盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、硫酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸或樟脑酸。4.权利要求1所述氨基取代的黄酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)化合物1与醋酸酐反应，得到化合物2；(2)化合物2在加热、三氯化铝存在下发生重排反应，得到化合物3；(3)化合物3在碱性条件下与取代醛反应，得到化合物4；(4)化合物4在DMSO及碘的存在下，加热进行环化反应，再经脱酰反应，得到式(I)所示化合物；或化合物4通过脱酰反应可得到式(II)所示化合物；合成路径如下所示5.如权利要求4所述氨基取代的黄酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物3在碱性条件下与取代醛反应为在微波加热下进行。6.如权利要求4所述氨基取代的黄酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤中，所述环化反应在微波加热下进行。7.权利要求1 3中任意一项所述氨基取代的黄酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗脂质代谢紊乱疾病药物中的应用。8.如权利要求1 3中任意一项所述氨基取代的黄酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗心脑血管疾病药物中的应用。9.如权利要求1 3中任意一项所述氨基取代的黄酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗动脉粥样硬化或阿尔兹海默病药物中的应用。全文摘要本专利技术公开一类氨基取代的黄酮类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。本专利技术的氨基取代的黄酮类化合物能够明显提高小鼠巨噬细胞中ABCA1蛋白转录的启动子活性，进而上调ABCB1蛋白的mRNA水平及蛋白水平。提高巨噬细胞中ABCA1蛋白表达对防治动脉粥样硬化，阿尔兹海默病等脂质代谢紊乱引起的心脑血管疾病有重要意义。所述氨基取代的黄酮类化合物具有如式(I)或式(II)所示结构式文档编号A61P3/00GK102391258SQ20111026975公开日2012年3月28日 申请日期2011年9月13日 优先权日2011年9月13日专利技术者于艳君, 刘巍, 卜宪章, 商娜娜, 庄玮, 杜军, 温格思, 胡云, 邵伟艳, 陆迪涵, 陈艺贞 申请人:中山大学本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：卜宪章，胡云，于艳君，杜军，邵伟艳，商娜娜，庄玮，陆迪涵，刘巍，陈艺贞，温格思，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：