作为用于纤维化、自噬和组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和D(CTSD)相关疾病的新药剂的取代的2,4-二氨基-喹啉制造技术

本发明专利技术涉及新颖的2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为用于纤维化、自噬和组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和D(CTSD)相关疾病的新药剂的取代的2,4
‑
二氨基
‑
喹啉
专利

[0001]本专利技术涉及2
‑
伯氨基
‑4‑
仲环氨基
‑
喹啉衍生物、其制备、包含它们的药物组合物及其作为药剂的用途。本专利技术的活性化合物首先可以用于治疗和预防纤维化和/或纤维化相关疾病，或特别是可以用于治疗或减轻或预防肺、心脏、肾、肠、腹膜、眼、粘膜(口腔、阴道、子宫和肛门)、卵巢、前列腺、肝或皮肤中的纤维化。因此，本专利技术的第一个目的在于提供化合物，它们作为治疗和/或减轻和/或预防纤维化和治疗和/或减轻和/或预防纤维化相关疾病中的药剂中的用途。
[0002]其次，本专利技术的活性化合物可以用于治疗和预防增加的自噬流相关疾病，或第三，可以用于抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病。
[0003]本专利技术没有针对任何形式的癌症的治疗。
[0004]纤维化或疤痕形成是一种病理状态，其特征在于胞外基质成分(例如胶原蛋白)的过度产生和积累，导致受影响器官的组织功能受损的组织结构丧失以及对不受控制的伤口愈合做出反应的器官衰竭。
[0005]纤维化可以在人体的几乎所有部位和组织中生长，并且是各种慢性疾病中器官衰竭和死亡的病理生理机制的组成部分。因此，纤维化可以在不同的器官中观察到，例如但不限于肺、心脏、肾脏、肠、腹膜、皮肤、眼睛、粘膜(口腔、阴道、子宫和肛门)、卵巢、前列腺和肝脏。不管引发事件如何，所有纤维化疾病的共同特征在于胞外基质产生的肌成纤维细胞的活化，这是纤维化组织重塑的关键介体。
[0006]转化生长因子β(TGF
‑
β)通过调节成纤维细胞表型和功能、诱导肌成纤维细胞转分化并促进基质蓄积在纤维发生中起核心作用。此外，TGF
‑
β1的分泌依赖于不同细胞类型中的自噬依赖性途径。同样，现有文献普遍认为自噬(其为胞质蛋白和细胞器被来自与溶酶体融合的内质的网囊泡包裹的降解)在病理性纤维化的发展中起重要作用，并且其抑制作用对减少这种现象是有益的。此外，组织蛋白酶蛋白家族(溶酶体蛋白酶)在病理性纤维化发生和自噬过程中也起着关键作用。与自噬抑制方式相同，组织蛋白酶(B、L和D)的抑制被启示对减少病理性纤维化的有害作用具有有益的作用。
[0007]本专利技术的化合物首先表现出对自噬流的抑制，然后表现出对组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)表达的抑制。
[0008]此外，还研究了本专利技术的化合物在不同细胞系中调节自噬细胞过程的能力：HepG2(肝细胞癌细胞系)，Huh
‑
7(肝细胞癌细胞系)和RBE(胆上皮癌细胞系)，且结果显示出对自噬细胞过程的抑制作用。
[0009]因此，可以预期本专利技术的化合物可以对如本公开中所述病理性纤维化结果的减轻具有有益作用。
[0010]为了验证这些假设，基于本专利技术化合物抑制静态成纤维细胞(人原代细胞或细胞系)向促纤维原性肌成纤维细胞的表型转化的能力评估了其体外抗纤维化活性。通过用
TGF
‑
β活化静止的成纤维细胞或原代细胞以诱导分化成表达某些促纤维化标记物例如α
‑
平滑肌肌动蛋白(α
‑
SMA)的肌成纤维细胞来实现该效果。
[0011]最终，使用二乙基亚硝胺(DEN)大鼠肝纤维化动物模型，从先前的体外数据获得的结果和假设得到了体内证实和验证。
[0012]大鼠肝纤维化模型体内证实的抗纤维化活性与本专利技术的化合物作为自噬和组织蛋白酶抑制剂的完整体外活性使得本专利技术人可以预期在其他纤维化器官和纤维化相关疾病例如肺、心脏、肾、肠、腹膜、皮肤、眼、粘膜(口腔、阴道、子宫和肛门)、卵巢、前列腺和肝纤维化中的抗纤维化活性。
[0013]本专利技术的化合物，特别是实施例1、2、3和4中的那些已经公布在WO2016067112中，且可以预期本专利技术的化合物用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病中的药物。
[0014]因此，本专利技术的第一个目的在于提供化合物，其用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化,和/或纤维化相关疾病中的药剂。
[0015]自噬是一种基于溶酶体的生理过程，在基础条件下会以低水平发生，从而不断降解不需要的胞质成分并生成产生能量的底物。在氧化应激、缺氧或营养饥饿期间，其水平升高以允许细胞存活。因此，自噬代表细胞稳态中所涉及的主要枢纽。它在许多谱系的分化中也起着关键作用，包括脂肪细胞、红细胞和淋巴细胞以及组织重塑。然而，在特定的环境条件下，自噬也可以介导细胞死亡，并且在机理方面重要的是区分自体吞噬细胞死亡，其是指“通过”因“使用”自噬的细胞死亡导致细胞死亡。因此，最近的研究启示自噬和细胞凋亡过程紧密嵌套，并且在信号转导元件之间共享串扰。特别显示出某些自噬相关(ATG)蛋白在自噬和细胞凋亡调节中起双重作用。以下就是这种情况：ATG5及其结合伴侣ATG12，BCL
‑
2相互作用肌球蛋白膜突蛋白
‑
样卷曲螺旋蛋白1(BECLIN1/beclin
‑
1)，酵母Atg6/空泡蛋白分选(Vps)
‑
30的哺乳动物直系同源物，其通过与III类PI3K途径发生相互作用在形成自噬体过程中起作用，和微管相关蛋白轻链3(MAP1LC3/LC3)，例如酵母Atg8的哺乳动物直系同源物。其他形式的细胞死亡也与自噬有关，例如坏死，坏死状凋亡(调节的Fas
‑
依赖性，半胱天冬酶
‑
不依赖性的非凋亡性细胞死亡)和焦亡(半胱天冬酶
‑1‑
依赖性细胞死亡)。
[0016]自噬的三种主要类型已被识别，并且可以通过其生理功能和它们用于将胞质货物递送至溶酶体的机制加以区分。它们是大分子自发吞噬作用(macroautophagy)、微吞噬和分子伴侣介导的自噬(CMA)。实际上，已经描述了更多形式的自噬。例如，可以提及的是，例如，嗜食性(针对聚集蛋白)，线粒体自噬(针对线粒体)，核糖体自噬(针对核糖体)，过氧化物酶体吞噬(针对过氧化物酶体)，内质网自噬(针对内质网，ER)和异体自噬(针对病原体)。因此，我们现在意识到，尽管自噬最初被视为非选择性(随机)胞质降解系统，但实际上其参与高度选择性和严格调控的底物递送过程。
[0017]大分子自发吞噬作用(通常称为“自噬”，在某些情况下会引起文献中的混乱)仍然是主要的自噬过程，因为通过它能够大量捕获大分子和整个细胞器。后者被捕获到双膜自噬体中，在其中被降解。因此，它表明了蛋白酶体降解的另一种机制，尽管已经越来越广泛地理解了在泛素
‑
蛋白酶体系统(UPS)和大分子自发吞噬作用之间发生的串扰，但它处理了短命的胞内蛋白。自噬体与溶酶体的融合导致自溶酶体的形成本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物其中L1选自单键；如本文所定义的任选取代的烷基，所述任选取代的烷基进一步被或不进一步被如本文所定义的至少一个R6取代；如本文所定义的任选取代的环烷基；如本文所定义的任选取代的烯基；如本文所定义的任选取代的环烯基；如本文所定义的任选取代的炔基；如本文所定义的任选取代的环炔基；
‑
C＝O；
‑
SO；
‑
SO2；
‑
(C＝O)
‑
NR8；
‑
(C＝O)
‑
O；
‑
(C＝O)
‑
O
‑
烷基；
‑
SO2‑
NR8；
‑
NR8，R1选自如本文所定义的任选取代的芳基，所述任选取代的芳基被至少一个如本文所定义的R9取代或未进一步被其取代；或如本文所定义的任选取代的杂芳基，所述任选取代的杂芳基被至少一个如本文所定义的R9取代或未进一步被其取代，R2和R3同时或独立地选自氢原子；
‑
(CO)
‑
R7；
‑
(CO)
‑
O
‑
R7；
‑
(CO)
‑
NR8OH；
‑
(CO)
‑
NR
12
OH；
‑
(CO)
‑
NR8R8’
；
‑
(CO)
‑
NR
12
R
13
；
‑
SO2‑
R7；
‑
SO2‑
NR8R8’
；
‑
SO2‑
NR
12
R
13
；如本文所定义的任选取代的烷基，优选所述任选取代的烷基被至少一个
‑
NR8R8’
取代；如本文所定义的任选取代的环烷基，优选所述任选取代的环烷基被至少一个
‑
NR8R8’
取代；如本文所定义的任选取代的烯基；如本文所定义的任选取代的炔基；如本文所定义的任选取代的环烯基；如本文所定义的任选取代的环炔基；如本文所定义的任选取代的芳基；如本文所定义的任选取代的苄基；如本文所定义的任选取代的杂芳基；如本文所定义的任选取代的杂环基；或R2和R3与所共价连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选取代的杂环基，R2’
选自氢原子；如本文所定义的任选取代的烷基；如本文所定义的任选取代的烯基；如本文所定义的任选取代的炔基；如本文所定义的任选取代的环烷基；如本文所定义的任选取代的环烯基；如本文所定义的任选取代的环炔基；如本文所定义的任选取代的杂环基，R4单独或在n>1时同时或独立地，选自氢原子；如本文所定义的卤原子；如本文所定义的任选取代的烷基，优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、一个或多个如本文所定义的烷氧基或一个或多个
‑
NR8R8’
或其组合取代；如本文所定义的任选取代的氟烷基；如本文所定义的任选取代的烯基；如本文所定义的任选取代的炔基；如本文所定义的任选取代的环烷基；如本文所定义的任选取代的环烯基；如本文所定义的任选取代的环炔基；如本文所定义的任选取代的烷氧基；羟基；硝基；叠氮基；氰基；
‑
NR
12
R
13
；
‑
NR8R8’
；
‑
O
‑
(R7)；
‑
(CO)
‑
R7；
‑
(CO)
‑
O
‑
R7；
‑
(CO)
‑
NR
12
OH；
‑
(CO)
‑
NR8OH；
‑
(CO)
‑
NR
12
R
13
；
‑
(CO)
‑
NR8R8’
；
‑
O
‑
(CO)
‑
R7；
‑
O
‑
(CO)
‑
NR
12
R
13
；
‑
O
‑
(CO)
‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
(CO)
‑
R7；
‑
NR8‑
(CO)
‑
R7；
‑
NR
12
‑
(CO)
‑
OR7；
‑
NR8‑
(CO)
‑
OR7；
‑
O
‑
(CO)
‑
OR7；
‑
NR
12
‑
(CO)
‑
NR
12
R
13
；
‑
NR8‑
(CO)
‑
NR8R8’
；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
OR
12
；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
OR7；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
NR
12
R
13
；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
(CH2CH2‑
O)
p
‑
R
13
；
‑
NR8‑
(CH2CH2‑
O)
p
‑
R7；
‑
SO2‑
R7；
‑
NR
12
‑
SO2‑
R7；
‑
NR8‑
SO2‑
R7；
‑
SO2‑
NR
12
R
13
；
‑
SO2‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
SO2‑
NR
12
R
13
；
‑
NR8‑
SO2‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
(C2‑
C8)
‑
烷基
‑
NR
12
R
13
；
‑
NR8‑
(C2‑
C8)
‑
烷基
‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
(C2‑
C8)
‑
烷基
‑
OR
13
；
‑
NR8‑
(C2‑
C8)
‑
烷基
‑
OR7；如本文所定义的任选取代的芳基；如本文所定义的任选取代的苄基；如本文所定义的任选取代的杂芳基；如本文所定义的任选取代的杂环基。R5选自氢原子；如本文所定义的卤原子；羟基；如本文所定义的任选取代的烷氧基；
‑
NR2’
R
10
；
‑
O
‑
R
10
；硝基；叠氮基；氰基；
‑
NR
12
R
13
；
‑
NR8R8’
；
‑
(CO)
‑
R7；
‑
(CO)
‑
O
‑
R7；
‑
(CO)
‑
NR
12
OH；
‑
(CO)
‑
NR8OH；
‑
(CO)
‑
NR
12
R
13
；
‑
(CO)
‑
NR8R8’
；
‑
O
‑
(CO)
‑
R7；
‑
O
‑
(CO)
‑
NR
12
R
13
；
‑
O
‑
(CO)
‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
(CO)
‑
R7；
‑
NR8‑
(CO)
‑
R7；
‑
NR
12
‑
(CO)
‑
OR7；
‑
NR8‑
(CO)
‑
OR7；
‑
O
‑
(CO)
‑
OR7；
‑
NR
12
‑
(CO)
‑
NR
12
R
13
；
‑
NR8‑
(CO)
‑
NR8R8’
；
‑
SO2‑
R7；
‑
NR
12
‑
SO2‑
R7；
‑
NR8‑
SO2‑
R7；
‑
SO2‑
NR
12
R
13
；
‑
SO2‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
SO2‑
NR
12
R
13
；
‑
NR8‑
SO2‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
(C2‑
C
10
)
‑
烷基
‑
NR
12
R
13
；
‑
NR8‑
(C2‑
C
10
)
‑
烷基
‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
(C2‑
C
10
)
‑
烷基
‑
OR
13
；
‑
NR8‑
(C2‑
C
10
)
‑
烷基
‑
OR7；
‑
O(R7)；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
OR
12
；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
OR7；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
NR
12
R
13
；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
(CH2CH2‑
O)
p
‑
R
13
；
‑
NR8‑
(CH2CH2‑
O)
p
‑
R7；如本文所定义的任选取代的烷基，优选所述任选取代的烷基被一个或多个
‑
NR
12
R
13
、一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、一个或多个如本文所定义的烷氧基、一个或多个叠氮基、一个或多个硝基、一个或多个氰基、一个或多个羧基及其组合取代，和/或所述任选取代的烷基被一个或多个
‑
NR
12
R
13
取代或不进一步被其取代；如本文所定义的任选取代的氟烷基；如本文所定义的任选取代的烯基；如本文所定义的任选取代的炔基；如本文所定义的任选取代的环烷基；如本文所定义的任选取代的环烯基；如本文所定义的任选取代的环炔基；如本文所定义的任选取代的烷氧基；如本文所定义的任选取代的芳基；如本文所定义的任选取代的苄基；如本文所定义的任选取代的杂芳基；如本文所定义的任选取代的杂环基。R6同时或独立地选自氢原子；如本文所定义的任选取代的烷基；如本文所定义的任选取代的烯基；如本文所定义的任选取代的炔基；如本文所定义的任选取代的环烷基；如本文所定义的任选取代的环烯基；如本文所定义的任选取代的环炔基；如本文所定义的任选取代的芳基；如本文所定义的任选取代的杂芳基；如本文所定义的任选取代的杂环基；如本文所定义的任选取代的烷氧基。R7选自氢原子；如本文所定义的任选取代的烷基；如本文所定义的任选取代的烯基；如本文所定义的任选取代的炔基；如本文所定义的任选取代的环烷基；如本文所定义的任选取代的环烯基；如本文所定义的任选取代的环炔基；如本文所定义的任选取代的芳基；如本文所定义的任选取代的苄基；如本文所定义的任选取代的杂芳基；如本文所定义的任选取代的杂环基。R8和R8’
同时独立地选自氢原子；如本文所定义的任选取代的烷基；如本文所定义的任选取代的烯基；如本文所定义的任选取代的炔基；如本文所定义的任选取代的环烷基；如本文所定义的任选取代的环烯基；如本文所定义的任选取代的环炔基；如本文所定义的任选取代的杂环基；如本文所定义的任选取代的芳基；如本文所定义的任选取代的苄基；如本文所定义的任选取代的杂芳基；或R8和R8’
与所共价连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选取代的杂环基。R9同时或独立地选自氢原子；如本文所定义的卤原子；羟基；如本文所定义的任选取代的烷氧基；
‑
NR2’
R
10
；
‑
O
‑
R
10
；硝基；叠氮基；氰基；
‑
NR
12
R
13
；
‑
NR8R8’
；
‑
(CO)
‑
R7；
‑
(CO)
‑
O
‑
R7；
‑
(CO)
‑
NR
12
OH；
‑
(CO)
‑
NR8OH；
‑
(CO)
‑
NR
12
R
13
；
‑
(CO)
‑
NR8R8’
；
‑
O
‑
(CO)
‑
R7；
‑
O
‑
(CO)
‑
NR
12
R
13
；
‑
O
‑
(CO)
‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
(CO)
‑
R7；
‑
NR8‑
(CO)
‑
R7；
‑
NR
12
‑
(CO)
‑
OR7；
‑
NR8‑
(CO)
‑
OR7；
‑
O
‑
(CO)
‑
OR7；
‑
NR
12
‑
(CO)
‑
NR
12
R
13
；
‑
NR8‑
(CO)
‑
NR8R8’
；
‑
SO2‑
R7；
‑
NR
12
‑
SO2‑
R7；
‑
NR8‑
SO2‑
R7；
‑
SO2‑
NR
12
R
13
；
‑
SO2‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
SO2‑
NR
12
R
13
；
‑
NR8‑
SO2‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
(C2‑
C
10
)
‑
烷基
‑
NR
12
R
13
；
‑
NR8‑
(C2‑
C
10
)
‑
烷基
‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
(C2‑
C
10
)
‑
烷基
‑
OR
13
；
‑
NR8‑
(C2‑
C
10
)
‑
烷基
‑
OR7；
‑
O(R7)；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
OR
12
；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
OR7；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
NR
12
R
13
；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
(CH2CH2‑
O)
p
‑
R
13
；
‑
NR8‑
(CH2CH2‑
O)
p
‑
R7；如本文所定义的任选取代的烷基，优选所述任选取代的烷基被一个或多个
‑
NR
12
R
13
、一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、一个或多个如本文所定义的烷氧基、一个或多个叠氮基、一个或多个硝基、一个或多个氰基、一个或多个羧基及其组合取代，和/或所述任选取代的烷基被一个或多个
‑
NR
12
R
13
取代或不进一步被其取代；如本文所定义的任选取代的氟烷基；如本文所定义的任选取代的烯基；如本文所定义的任选取代的炔基；如本文所定义的任选取代的环烷基；如本文所定义的任选取代的环烯基；如本文所定义的任选取代的环炔基；如本文所定义的任选取代的烷氧基；如本文所定义的任选取代的芳基；如本文所定义的任选取代的苄基；如本文所定义的任选取代的杂芳基；如本文所定义的任选取代的杂环基。R
10
选自氢原子；如本文所定义的任选取代的芳基，所述任选取代的芳基被一个或多个R
11
取代或不进一步被其取代；如本文所定义的任选取代的苄基，所述任选取代的苄基被一个或多个R
11
取代或不进一步被其取代；如本文所定义的任选取代的杂芳基，所述任选取代的杂芳基被一个或多个R
11
取代或不进一步被其取代；如本文所定义的任选取代的杂环基，所述任选取代的杂环基被一个或多个R
11
取代或不进一步被其取代。R
11
同时或独立地选自氢原子；如本文所定义的卤原子；如本文所定义的任选取代的烷氧基；羟基；硝基；氰基；叠氮基；
‑
NR
12
R
13
；
‑
NR8R8’
；
‑
O
‑
(R8)；
‑
(CO)
‑
R8；
‑
(CO)
‑
O
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R8；
‑
(CO)
‑
NR
12
OH；
‑
(CO)
‑
NR8OH；
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(CO)
‑
NR
12
R
13
；
‑
(CO)
‑
NR8R8’
；
‑
O
‑
(CO)
‑
R8；
‑
O
‑
(CO)
‑
NR
12
R
13
；
‑
O
‑
(CO)
‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
(CO)
‑
R8；
‑
NR8‑
(CO)
‑
R8’
；
‑
NR
12
‑
(CO)
‑
OR8；
‑
NR8‑
(CO)
‑
OR8’
；
‑
O
‑
(CO)
‑
OR8；
‑
NR
12
‑
(CO)
‑
NR
12
R
13
；
‑
NR8‑
(CO)
‑
NR8R8’
；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
OR
12
；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
OR8；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
NR
12
R
13
；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
(
‑
CH2CH2‑
O)
p
‑
R
13
；
‑
NR8(
‑
CH2CH2‑
O)
p
‑
R8’
；
‑
SO2‑
R8；
‑
NR
12
‑
SO2‑
R8；
‑
NR8‑
SO2‑
R8’
；
‑
SO2‑
NR
12
R
13
；
‑
SO2‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
SO2‑
NR
12
R
13
；
‑
NR8‑
SO2‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
(C2‑
C8)
‑
烷基
‑
NR
12
R
13
；
‑
NR8‑
(C2‑
C8)
‑
烷基
‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
(C2‑
C8)
‑
烷基
‑
OR
13
；
‑
NR8‑
(C2‑
C8)
‑
烷基
‑
OR8’
；如本文所定义的任选取代的烷基，优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基或一个或多个
‑
NR8R8’
及其组合取代；如本文所定义的任选取代的氟烷基；如本文所定义的任选取代的烯基；如本文所定义的任选取代的炔基；如本文所定义的任选取代的环烷基；如本文所定义的任选取代的环烯基；如本文所定义的任选取代的环炔基；如本文所定义的任选取代的芳基；如本文所定义的任选取代的苄基；如本文所定义的任选取代的杂芳基；如本文所定义的任选取代的杂环基。R
12
和R
13
同时或独立地选自氢原子；
‑
(CO)
‑
R7；
‑
(CO)
‑
O
‑
R7；
‑
(CO)
‑
NR8OH；
‑
(CO)
‑
NR8R8’
；
‑
SO2‑
R7；
‑
SO2‑
NR8R8’
；如本文所定义的任选取代的烷基，优选所述任选取代的烷基被至少一个
‑
NR8R8’
取代；如本文所定义的任选取代的环烷基，优选所述任选取代的环烷基被至少一个
‑
NR8R8’
取代；如本文所定义的任选取代的烯基；如本文所定义的任选取代的炔基；如本文所定义的任选取代的环烯基；如本文所定义的任选取代的环炔基；如本文所定义的任选取
代的芳基；如本文所定义的任选取代的苄基；如本文所定义的任选取代的杂芳基；如本文所定义的任选取代的杂环基；或R
12
和R
13
与所共价连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选取代的杂环基。n表示可以具有0、1、2、3或4值的任意一个的平等整数，优选0、1、2或3，更优选0、1或2，仍然更优选0或1。m表示可以具有1、2或3值的任意一个的平等整数，优选1或2，更优选2。p表示可以具有1、2、3、4或5值的任意一个的平等整数，优选1、2、3或4，更优选1、2或3，仍然更优选1或2。及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物，所述化合物用作治疗/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂，或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病的药剂，或用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂；条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。2.权利要求1的化合物，选自式(I
‑
a)的2
‑
(4
‑
氯苯基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑
喹啉(1
‑
5)；式(I
‑
b)的2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑
喹啉(2
‑
2)；式(I
‑
c)的2
‑
[3
‑
甲基
‑4‑
(嘧啶
‑2‑
基氨基)苯基氨基]
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑
喹啉(3
‑
4)；式(I
‑
d)的2
‑
{4
‑
[4
‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
嘧啶氨基]
‑3‑
甲基
‑
苯基氨基}
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑
喹啉(4
‑
2)；式(I
‑
e)的2
‑
(4
‑
氟苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑
喹啉(5
‑
3)；式(I
‑
f)的2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑8‑
甲氧基喹啉(6
‑
3)；式(I
‑
g)的2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑8‑
羟基啉(7
‑
1)；式(I
‑
h)的2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑7‑
甲氧基喹啉(8
‑
2)；式(I
‑
i)的2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑7‑
羟基啉(9
‑
1)；式(I
‑
j)的2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑6‑
甲氧基喹啉(10
‑
2)；式(I
‑
k)的2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑6‑
羟基啉(11
‑
1)；式(I
‑
l)的2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲氧基喹啉(12
‑
4)；式(I
‑
m)的2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
羟基啉(13
‑
1)；式(I
‑
n)的2
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)喹啉(14
‑
5)；式(I
‑
o)的2
‑
(2
‑
羟基
‑4‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)喹啉(15
‑
1)；式(I
‑
p)的2
‑
(3
‑
甲氧基
‑4‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)喹啉(16
‑
6)；式(I
‑
q)的2
‑
(3
‑
羟基
‑4‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)喹啉(17
‑
1)；式(I
‑
r)的2
‑
(4
‑
氯苯甲酰氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)喹啉(18
‑
3)；式(I
‑
s)的2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
[4
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基]喹啉(19
‑
1)；式(I
‑
t)的2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
{4
‑
[(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)氨基]哌啶
‑1‑
基}喹啉(20
‑
1)；式(I
‑
u)的2
‑
(4
‑
甲氧基苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)喹啉(21
‑
2)；式(I
‑
v)的2
‑
(4
‑
羟基苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)喹啉(22
‑
1)；式(I
‑
w)的2
‑
苄基氨基
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)喹啉(23
‑
2)；及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物，所述化合物用作治疗/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂，或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病的药剂，或用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L
(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂；条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。3.权利要求1的化合物，选自2
‑
(4
‑
氯苯基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑
喹啉盐酸盐(1
‑
6)；2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑
喹啉盐酸盐(2
‑
3)；2
‑
[3
‑
甲基
‑4‑
(嘧啶
‑2‑
基氨基)苯基氨基]
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑
喹啉盐酸盐(3
‑
5)；2
‑
{4
‑
[4
‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
嘧啶氨基]
‑3‑
甲基
‑
苯基氨基}
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑
喹啉盐酸盐(4
‑
3)；2
‑
(4
‑
氟苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑
喹啉盐酸盐(5
‑
2)；2
‑
(4
‑
氟苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑
喹啉盐酸盐(5
‑
2)；2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑8‑
甲氧基喹啉盐酸盐(6
‑
4)；2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑8‑
羟基啉盐酸盐(7
‑
2)；2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑7‑
甲氧基喹啉盐酸盐(8
‑
3)；2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑7‑
羟基啉盐酸盐(9
‑
2)；2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑6‑
甲氧基喹啉盐酸盐(10
‑
3)；2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑6‑
羟基啉盐酸盐(11
‑
2)；2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲氧基喹啉盐酸盐(12
‑
5)；2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
羟基啉盐酸盐(13
‑
2)；2
‑
(2
‑
羟基
‑4‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)喹啉盐酸盐(15
‑
2)；2
‑
(3
‑
羟基
‑4‑
氯苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)喹啉盐酸盐(17
‑
2)；2
‑
(4
‑
氯苯甲酰氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)喹啉盐酸盐(18
‑
4)；2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
[4
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基]喹啉盐酸盐(19
‑
2)；2
‑
(4
‑
氯苄基氨基)
‑4‑
{4
‑
[(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)氨基]哌啶
‑1‑
基}喹啉盐酸盐(20
‑
2)；2
‑
(4
‑
甲氧基苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)喹啉盐酸盐(21
‑
2)；2
‑
(4
‑
羟基苄基氨基)
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)喹啉盐酸盐(22
‑
2)；2
‑
苄基氨基
‑4‑
(4
‑
叔丁基氨基哌啶
‑1‑
基)喹啉盐酸盐(23
‑
3)；及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物，所述化合物用作治疗/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂，或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病的药剂，或用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂；条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。4.权利要求1的化合物，具有式(II)的结构其中,R2和R3同时或独立地选自氢原子；
‑
(CO)
‑
R7；
‑
(CO)
‑
O
‑
R7；
‑
(CO)
‑
NR8OH；
‑
(CO)
‑
NR8R8’
；
‑
SO2‑
R7；
‑
SO2‑
NR8R8’
；如本文所定义的任选取代的烷基，优选所述任选取代的烷基被一个或多个
‑
NR8R8’
取代；如本文所定义的任选取代的环烷基，优选所述任选取代的环烷基被一个或多个
‑
NR8R8’
取代；如本文所定义的任选取代的烯基；如本文所定义的任选取代的炔基；如本文所定义的任选取代的环烯基；如本文所定义的任选取代的环炔基；如本文所定义的任
选取代的芳基；如本文所定义的任选取代的苄基；如本文所定义的任选取代的杂芳基；如本文所定义的任选取代的杂环基；或R2和R3与所共价连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选取代的杂环基；R4单独或在n>1时同时或独立地，选自氢原子；如本文所定义的卤原子；如本文所定义的任选取代的烷基，优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基、一个或多个
‑
NR8R8’
或其组合取代；如本文所定义的任选取代的氟烷基；如本文所定义的任选取代的烯基；如本文所定义的任选取代的炔基；如本文所定义的任选取代的环烷基；如本文所定义的任选取代的环烯基；如本文所定义的任选取代的环炔基；如本文所定义的任选取代的烷氧基；羟基；硝基；叠氮基；氰基；
‑
NR
12
R
13
；
‑
NR8R8’
；
‑
O
‑
(R7)；
‑
(CO)
‑
R7；
‑
(CO)
‑
O
‑
R7；
‑
(CO)
‑
NR
12
OH；
‑
(CO)
‑
NR8OH；
‑
(CO)
‑
NR
12
R
13
；
‑
(CO)
‑
NR8R8’
；
‑
O
‑
(CO)
‑
R7；
‑
O
‑
(CO)
‑
NR
12
R
13
；
‑
O
‑
(CO)
‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
(CO)
‑
R7；
‑
NR8‑
(CO)
‑
R7；
‑
NR
12
‑
(CO)
‑
OR7；
‑
NR8‑
(CO)
‑
OR7；
‑
O
‑
(CO)
‑
OR7；
‑
NR
12
‑
(CO)
‑
NR
12
R
13
；NR8‑
(CO)
‑
NR8R8’
；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
OR
12
；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
OR7；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
NR
12
R
13
；
‑
(O
‑
CH2CH2)
p
‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
(
‑
CH2CH2‑
O)
p
‑
R
13
；
‑
NR8(
‑
CH2CH2‑
O)
p
‑
R7；
‑
SO2‑
R7；
‑
NR
12
‑
SO2‑
R7；
‑
NR8‑
SO2‑
R7；
‑
SO2‑
NR
12
R
13
；
‑
SO2‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
SO2‑
NR
12
R
13
；
‑
NR8‑
SO2‑
NR8R8’
；NR
12
‑
(C2‑
C8)
‑
烷基
‑
NR
12
R
13
；NR8‑
(C2‑
C8)
‑
烷基
‑
NR8R8’
；
‑
NR
12
‑
(C2‑
C8)
‑
烷基
‑
OR
12
；
‑
NR8‑
(C2‑
C8)
‑
烷基
‑
OR7；如本文所定义的任选取代的芳基；如本文所定义的任选取代的苄基；如本文所定义的任选取代的杂芳基；如本文所定义的任选取代的杂环基；R5选自氢原子；如本文所定义的卤原子；羟基；硝基；叠氮基；氰基；
‑
NR
12
R
13
；
‑
NR8R8’
；
‑
O
‑
(R7)；
‑
(CO)
‑
R7；
‑
(CO)
‑
O
‑
R7；
‑
(CO)
‑
NR
12
OH；
‑
(CO)
‑
NR8OH；
‑
(CO)
‑
NR
12
R
13
；
‑
(CO)
‑
NR8R8’
；
‑
O
‑
(CO)
‑
R7；
‑
NR
12
‑
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【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：基因科学医药公司，
类型：发明
国别省市：