【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为抗癌药的喹啉衍生物专利
本专利技术涉及新的喹啉衍生物、其制备方法、包含它们的药物组合物及其作为药剂的用途。本专利技术的活性化合物用于治疗增殖性肿瘤和非肿瘤疾病。专利技术背景将贯穿于本申请中提及的所有出版物完整地引入本文参考，包括其中引述的参考文献。近期发现新抗癌药物的方法从基于细胞的筛选进展到更基于机理性的方法，导致发现了许多基于靶标的药物，例如研发了蛋白激酶抑制剂。然而，基于靶标的筛选试验可能无法预测药物在整个细胞环境中的效果，细胞环境包括许多对靶标功能的另外的影响。另一方面，在细胞筛选中令人意外的效果可以启示其它靶标或相互作用。此外，随着癌症干细胞(CSCs)理论，癌症生长和转移的分子理解仍然在发展。在这种情况下，研发新抗癌药仍然代表了具有不可预测结果的独特的挑战和新的和创新性的化合物的定位。专利技术人已经生成并且筛选了针对不同人癌细胞系(LNCaP、SkBr3、HepG2、HT29、B16F10、SK-MEL-28、U87-MG、BxPC-3、Capan-1、Capan-2、MIAPaCa-2、Panc-1、MOLM-14、U937、KG-1、Kasumi-1、HL60、NB4、SKM-1)的新的2-芳基喹啉化合物库，并且发现了新的抗癌药，在一种情况中，其显示针对广泛地归因于疗法后癌症复发和再恶化的人癌干细胞(CSCs)的另外的活性。ALDH试验用作描述对CSCs活性的癌干细胞功能标记(Greve,B.等人CytometryA2012(81)284-293,Liu,S.等人PLoSOne2013(25)e81050、Ran,D.等人Exp.H...
【技术保护点】
式(I)的化合物：其中R1选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、包含1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子的任选取代的杂芳族5‑9‑元环；R2选自Cl、F、I、Br、C1‑C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、羟基、硝基或NR7R8、NR7‑(CO)‑R8、NR7‑(CO)‑O‑R8、NR7‑(CO)‑NR7R8、O‑(CO)R7、O‑(CO)‑O‑R7、O‑(CO)‑NR7R8、(CO)R7、(CO)‑O‑R7、(CO)‑NR7R8、SO2‑R7、SO2NR7R8、NR7‑SO2‑R8，其中R7和R8独立地表示氢、C1‑C6烷基、苯基(任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自Cl、F、I、Br、C1‑C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、羟基、氰基、硝基或NR7R8)或苄基(任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自Cl、F、I、Br、C1‑C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、羟基、氰基、硝基或NR7R8)、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基芳基和杂芳基；L1选自价键或选自任选取代的C1‑C14...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.18 US 61/802,8911.选自以下的化合物：2-苯基-4-(4-N,N-二乙氨基-哌啶-1-基)喹啉(I-3)；7-氯-2-苯基-4-(4-N,N-二乙氨基-哌啶-1-基)喹啉(II-3)；2-苯基-4-([1,4']-联哌啶-1'-基)喹啉(III-3)；2-苯基-4-(4-N-叔丁氨基-哌啶-1-基)喹啉(IV-1)；2-苯基-4-[(4-吗啉-4-基)哌啶-1-基]喹啉(V-1)；2-(2-萘基)-4-(4-N,N-二乙氨基-哌啶-1-基)喹啉(VI-5)；2-(4-溴-苯基)-7-氯-4-(4-N,N-二乙氨基-哌啶-1-基)喹啉(VII-4)；2-(4-溴-苯基)-4-(4-N,N-二乙氨基-哌啶-1-基)喹啉(VIII-5)；2-(1,1'-联苯)-4-基-4-(4-N,N-二乙氨基-哌啶-1-基)喹啉(IX-1)；2-(4-氯-苯基)-4-(4-N,N-二乙氨基-哌啶-1-基)喹啉(X-5)；2-(1,1'-联苯)-4-基-7-氯-4-(4-N,N-二乙氨基-哌啶-1-基)喹啉(XI-1)；2-(4-氯-苯基)-4-(4-N-叔丁氨基-哌啶-1-基)喹啉(XII-3)；2-(4-甲基-苯基)-4-(4-N-叔丁氨基-哌啶-1-基)喹啉(XIII-7)；2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4-N-叔丁氨基-哌啶-1-基)喹啉(XIV-7)；2-(4-甲氧基-苯基)-4-(4-N-叔丁氨基-哌啶-1-基)喹啉(XV-7)；7-氯-2-苯基-4-{1-[4-(N,N-二乙氨基)-哌啶-1-基]-乙-1-基}喹啉(XVI-3)；7-氯-2-苯基-4-[4-(N,N-二乙氨基)-哌啶-1-基甲基]喹啉(XVII-5)；2-苯基-4-{1-[4-(N,N-二乙氨基)-哌啶-1-基]-乙-1-基}喹啉(XIX-2)；2-苯基-4-[4-(N,N-二乙氨基)-哌啶-1-基甲基]喹啉(XX-4)；2-苯基-4-{1-{4-[苄基(苯乙基)氨基]-哌啶-1-基}-乙-1-基}喹啉(XXI-3)；2-苯基-4-{1-[(1,4'-联哌啶)-1'-基]-乙-1-基}喹啉(XXII-3)；2-苯基-4-{1-[4-(叔丁氨基)-哌啶-1-基]-乙-1-基}喹啉(XXIII-1)；2-(2-萘基)-4-{1-[4-(N,N-二乙氨基)-哌啶-1-基]-乙-1-基}喹啉(XXIV-2)；2-苯基-4-{2-[4-(N,N-二乙氨基)-哌啶-1-基]-丙-2-基}喹啉三氟乙酸盐(XXV-6)；7-氯-2-苯基-4-[4-(N,N-二乙氨基甲基)-哌啶-1-基]喹啉(XXVI-3)；2-苯基-4-[4-(N,N-二乙氨基甲基)-哌啶-1-基)喹啉(XXVII-1)；2-苯基-4-{1-[4-(吗啉代)-哌啶基]-乙-1-基}喹啉(XLV-1)；及其任意药学上可接受的盐。2.选自以下的化合物：2-苯基-4-(4-N,N-二乙氨基-哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(I-4)；7-氯-2-苯基-4-(4-N,N-二乙氨基-哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(II-4)；2-苯基-4-([1,4']-联哌啶-1'-基)喹啉盐酸盐(III-4)；2-苯基-4-(4-N-叔丁氨基-哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(IV-2)；2-苯基-4-[(4-吗啉-4-基)哌啶-1基]喹啉盐酸盐(V-2)；2-(2-萘基)-4-(4-N,N-二乙氨基-哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(VI-6)；2-(4-溴-苯基)-7-氯-4-(4-N,N-二乙氨基-哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(VII-5)；2-(4-溴-苯基)-4-(4-N,N-二乙氨基-哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(VIII-6)；2-(1,1'-联苯)-4-基-4-(4-N,N-二乙氨基-哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(IX-2)；2-(4-氯-苯基)-4-(4-N,N-二乙氨基-哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(X-6)；2-(1,1'-联苯)-4-基-7-氯-4-(4-N,N-二乙氨基-哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(XI-2)；2-(4-氯-苯基)-4-(4-N-叔丁氨基-哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(XII-4)；2-(4-甲基-苯基)-4-(4-N-叔丁氨基-哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(XIII-8)；2-(3,4-二氯-苯基)-4-(4-N-叔丁氨基-哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(XIV-8)；2-(4-甲氧基-苯基)-4-(4-N-叔丁氨基-哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(XV-8)；7-氯-2-苯基-4-{1-[4-(N,N-二乙氨基)-哌啶-1-基]-乙-1-基}喹啉盐酸盐(XVI-4)；7-氯-2-苯基-4-[4-(N,N-二乙氨基)-哌啶-1-基甲基]喹啉盐酸盐(XVII-6)；2-苯基-4-{1-[4-(N,N-二乙氨基)-哌啶-1-基]-乙-1-基}喹啉盐酸盐(XIX-3)；2-苯基-4-[4-(N,N-二乙氨基)-哌啶-1-基甲基]喹啉盐酸盐(XX-5)；2-苯基-4-{1-{4-[苄基(苯乙基)氨基]-哌啶-1-基}-乙-1-基}喹啉盐酸盐(XXI-4)；2-苯基-4-{1-[(1,4'-联哌啶)-1'-基]-乙-1-基}喹啉盐酸盐(XXII-4)；2-苯基-4-{1-[4-(叔丁氨基)-哌啶-1-基]-乙-1-基}喹啉盐酸盐(XXIII-2)；2-(2-萘基)-4-{1-[4-(N,N-二乙氨基)-哌啶-1-基]-乙-1-基}喹啉盐酸盐(XXIV-3)；2-苯基-4-{2-[4-(N,N-二乙氨基)-哌啶-1-基]-丙-2-基}喹啉三氟乙酸盐(XXV-6).7-氯-2-苯基-4-[4-(N,N-二乙氨基甲基)-哌啶-1-基]喹啉盐酸盐(XXVI-4)；2-苯基-4-[4-(N,N-二乙氨基甲基)-哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(XXVII-2)；2-苯基-4-{1-[4-(吗啉代)-哌啶基]-乙-1-基}喹啉盐酸盐(XLV-1)；及其任意药学上可接受的盐。3.式(Ia)(XIX-2)的化合物:或其药学上可接受的盐。4.式(Ib)(XLV-1)的化合物:或其药学上可接受的盐。5.式(Ic)(XII-3)的化合物：或其药学上可接受的盐。6.式(Id)(XXIV-2)的化合物：或其药学上可接受的盐。7.药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1－6任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的助剂。8.根据权利要求7的药物组合物，还包含与一种或多种抗肿瘤药的组合。9.根据权利要求7的药物组合物，其中将治疗有效量的所述化合物配制成或共同配制成纳米粒。10.根据权利要求8的药物组合物，其中将治疗有效量的所述化合物配制成或共同配制成纳米粒。11.根据权利要求9或10任一项的药物组合物，其中所述纳米粒包含可生物降解的聚合物组合物。12.根据权利要求11的药物组合物，其中所述可生物降解的聚合物组合物基于具有7－240kDa的分子量的聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)；或聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)的共聚物，其中分子比为95:5－50:50。13.根据权利要求9或10任一项的药物组合物，其中所述纳米粒包含可生物降解的溶酶体组合物。14.根据权利要求9或10任一项的药物组合物，其中所述纳米粒包含生物相容性聚合物或共聚物。15.根据权利要求9或10任一项的药物组合物，其中所述纳米粒与聚乙二醇(PEG)共价连接或非共价连接。16.根据权利要求9或10任一项的药物组合物，其中所述纳米粒具有约80－约600nm的平均大小。17.根据权利要求9或10任一项的药物组合物，其中所述化合物与至少一种具有治疗活性的抗癌药结合。18.根据权利要求7的药物组合物，其适合于口服-、胃肠外-、眼-、透皮-、鼻-施用或用于吸入。19.根据权利要求9或10任一项的药物组合物，其中所述纳米粒包含选自PLGA纳米粒、PLGA-PEG纳米粒和靶向纳米粒的成分。20.根据权利要求19的药物组合物，其中所述纳米粒是包含信号传导模体的靶向纳米粒。21.药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1－6任一项的化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的一种或多种抗肿瘤药的组合，其中构成该组合的成分同时、分开或依次用于癌症疗法中。22.根据权利要求8或10的药物组合物，其中所述抗肿瘤药选自依维莫司、氯喹、羟氯喹、曲贝替定、abraxane、TLK286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD1152、恩扎啕林、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、培美曲塞、达沙替尼、尼洛替尼、decatanib、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、Lep-etu、诺拉曲塞、azd2171、巴他布林、奥法本单抗、扎木单抗、艾特咔林、粉防己碱、卢比替康、替米利芬、奥利美生、替西木单抗、伊匹木单抗、棉酚、Bio111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO140、CC8490、西仑吉肽、吉马替康、IL13-PE38QQR、TNO1001、IPdR1KRX-0402、硫恩酮、LY317615、碘[131I]抗肌腱蛋白单抗81C6、vitespan、Rta744、Sdx102、他仑帕奈、阿曲生坦、Xr311、罗米地新、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏林司他、依托泊苷、多柔比星脂质体、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、塞利西利、PD0325901、AZD-6244、卡培他滨、L-谷氨酸、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-二钠盐七水合物、喜树碱、PEG-标记的伊立替康、他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、DES(二乙基己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、结合雌激素、贝伐单抗、IMC-1C11、CHIR-258、3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基]-喹诺酮、伐他拉尼、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(But)6,Azgly10](pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2乙酸酯的乙酸盐[C59H84N18O14-(C2H4O2)x，其中x＝1－2.4]、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、醋酸甲地孕酮、CP-724714、TAK-165、HKI-272、埃罗替尼、拉帕拉尼、卡纳替尼、ABX-EGF抗体、艾比特思、EKB-569、PKI-166、GW-572016、氯那法尼、BMS-214662、替匹法尼、氨磷汀、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸、丙戊酸、曲右抑菌素A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、氨鲁米特、安吖啶、阿那格雷、L-天冬酰胺酶、卡介苗(BCG)疫苗、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·库尔康贝克，F·巴西西，S·布兰，G·尼古拉，A·贝雷，S·珀蒂，C·加缪，J·P·纳莱，P·阿尔丰，
申请(专利权)人：基因科学医药公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。