作为MIDH1抑制剂用于治疗肿瘤的1‑环己基‑2‑苯基氨基苯并咪唑制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的苯并咪唑‑2‑胺，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为MIDH1抑制剂用于治疗肿瘤的1-环己基-2-苯基氨基苯并咪唑
本专利技术涉及如本文中所描述并定义的通式(I)的苯并咪唑-2-胺化合物，制备所述化合物的方法，可用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合物和结合物，以及所述化合物作为唯一试剂或与其他活性成分结合用于制造用于治疗或预防疾病、尤其是肿瘤的药物组合物的用途。
技术介绍
本专利技术涉及抑制突变的异柠檬酸脱氢酶1(mIDH1R132H)的化合物，制备所述化合物的方法，包含所述化合物的药物组合物和结合物，所述化合物用于制造用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。异柠檬酸脱氢酶(IDH)是细胞代谢中的关键酶，其将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸，并且属于通过不同电子受体的利用而定义的2个亚组。其中的两种，异柠檬酸脱氢酶1和2使用NADP(+)作为电子受体。IDH1位于细胞质和过氧化物酶体中而IDH2作为TCA循环不可缺少的一部分位于线粒体中，例如在以下反应式中：异柠檬酸+NADP+→α-酮戊二酸+CO2+NADPH+H+两种酶均作为同源二聚体而发挥作用。在各种肿瘤实体——包括神经胶本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N‑氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.23 EP 14190067.01.式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物：其中：R1表示卤原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、(C1-C6-烷基)-S-以及(C1-C6-卤代烷基)-S-；R2表示氢原子；R3表示氢原子；R4表示氢原子；R5表示苯基或杂芳基；其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素-、氰基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、硝基、R13O-、R13S-、R13OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(＝O)-(C2-C6-烯基)-、R13OC(＝O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)NC(＝O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(＝O)-(C1-C6-烷氧基)-、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)C(＝O)R17、-N(R14)S(＝O)2R16、-S(＝O)2OR13以及-S(＝O)2N(R14)R15；R6表示氢原子或卤原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基以及C1-C6-烷氧基；R7表示氢原子；R8表示C1-C3-烷基；R9、R10和R11彼此独立地选自：氢和C1-C3-烷基；R12表示氢原子；R13表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-以及(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-；R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、R13OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、4至6元杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C6-烷基)-以及杂芳基-(C1-C6-烷基)-；其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13、以及-C(＝O)NH2；或R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基；所述4-6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、氨基、羟基、卤素以及氰基；或所述4-6元杂环烷基任选地被一个或两个卤原子取代；R16表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、HO-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、苯基、杂芳基以及4至6元杂环烷基；其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13以及-C(＝O)N(R14)R15；R17表示选自以下的基团：-N(R14)R15以及C1-C6-烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：R1表示选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、(C1-C3-烷基)-S-以及(C1-C3-卤代烷基)-S-。3.根据权利要求1所述的任一项的化合物，其中：R1表示选自以下的基团：C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基以及(C1-C3-卤代烷基)-S-。4.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物，其中：R5表示苯基或杂芳基；其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素-、氰基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、硝基、R13O-、R13S-、R13OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(＝O)-(C2-C6-烯基)-、R13OC(＝O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)NC(＝O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(＝O)-(C1-C6-烷氧基)-、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)C(＝O)R17、-N(R14)S(＝O)2R16、-S(＝O)2OR13以及-S(＝O)2N(R14)R15；其中所述杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基。5.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物，其中：R5表示苯基或杂芳基；其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素-、氰基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、硝基、R13O-、R13S-、R13OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(＝O)-(C2-C6-烯基)-、R13OC(＝O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)NC(＝O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(＝O)-(C1-C6-烷氧基)-、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)C(＝O)R17、-N(R14)S(＝O)2R16、-S(＝O)2OR13以及-S(＝O)2N(R14)R15；其中所述杂芳基选自：噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。6.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物，其中：R5表示苯基或杂芳基；其中所述基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素-、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、R13O-、-C(＝O)OR13以及-C(＝O)N(R14)R15；其中所述杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基。7.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物，其中：R5表示苯基或杂芳基；其中所述基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素-、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、R13O-、-C(＝O)OR13以及-C(＝O)N(R14)R15；其中所述杂芳基选自：噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中：R6表示氢原子或卤原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基。9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中：R6表示氢原子或甲基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中：R8表示甲基，R9表示氢原子，R10表示甲基并且R11表示甲基。11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中：R8表示甲基，R9表示甲基，R10表示甲基并且R11表示甲基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R13表示氢原子或C1-C3-烷基。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R14和R15彼此独立地选自:氢、C1-C6-烷基以及C3-C6-环烷基。14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R14表示氢原子并且R15表示氢原子。15.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物：5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，3-[2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5-三甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯甲酸，3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)苯甲酸，3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)苯甲酸，4-[2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5-三甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯甲酸，4-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)苯甲酸，4-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)苯甲酸，5-(1H-吡唑-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(1H-吡唑-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(1H-吡唑-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(1H-吡唑-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(1H-吡唑-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(1H-吡唑-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(1,2-噁唑-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(1,2-噁唑-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(1,2-噁唑-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-1-(3,3,5-三甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，3-[2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5-三甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯甲酰胺，3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)苯甲酰胺，3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)苯甲酰胺，5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(3,3,5-三甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·瑞文克尔，S·安劳夫，D·阮，O·潘科宁，M·鲍泽，K·齐默尔曼，S·考尔菲斯，R·纽豪斯，P·M·布兰尼，G·托斯基，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE