杂环激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术大体涉及可抑制AAK1(连接蛋白相关激酶1)的化合物，包含所述化合物的组合物和抑制AAK1的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环激酶抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2014年8月5日提交的美国临时专利申请序列号62/033,425的优先权，通过引用的方式将其全部并入。本专利技术大体涉及可抑制连接蛋白相关激酶1(adaptorassociatedkinase1)(AAK1)的化合物、包含上述化合物的组合物和抑制AAK1的方法。连接蛋白相关激酶1(AAK1)为丝氨酸/苏氨酸激酶的Ark1/Prk1家族的成员。AAK1mRNA以被称为短形式和长形式的两种剪切形式存在。长形式占主导且在脑和心脏中高度表达(HendersonandConner,Mol.Biol.Cell.2007,18,2698-2706)。AAK1富集在突触体制备物(synaptosomalpreparation)中且在培养的细胞中与细胞内吞结构共定位。AAK1调节网格蛋白(clatherin)包覆的细胞内吞作用，其为突触小泡循环利用和受体介导的细胞内吞中重要的过程。AAK1与AP2复合物结合，该复合物为使受体运载物(cargo)与网格蛋白包覆物连接的异源四聚体。网格蛋白与AAK1的结合刺激AAK1激酶活性(Conneret.al.,Traffic2003,4,885-890；Jacksonet.al.,J.Cell.Biol.2003,163,231-236)。AAK1磷酸化AP-2的mu-2亚基，其促进mu-2与运载物受体上含酪氨酸的分选模序(sortingmotif)结合(Ricottaet.al.,J.CellBio.2002,156,791-795；ConnerandSchmid,J.CellBio.2002,156,921-929)。Mu2磷酸化对于受体摄入不是必需的，但磷酸化提高了内化的效率(Motelyet.al.,Mol.Biol.Cell.2006,17,5298-5308)。AAK1已被鉴定为PC12细胞中神经调节蛋白-1/ErbB4信号传导的抑制剂。经由RNA干扰介导的基因沉默或用激酶抑制剂K252a(其抑制AAK1激酶活性)处理使AAK1表达丧失导致神经调节蛋白-1诱导的神经突过度增生(outgrowth)的增强。这些处理导致ErbB4表达增加和ErbB4在质膜中或在质膜附近累积增加(Kuaiet.al.,ChemistryandBiology2011,18,891-906)。NRG1和ErbB4为推定的(putative)精神分裂症敏感基因(susceptibilitygene)(Buonanno,BrainRes.Bull.2010,83,122-131)。两种基因中的SNP与多种精神分裂症内表型有关(Greenwoodet.al.,Am.J.Psychiatry2011,168,930-946)。神经调节蛋白1和ErbB4KO小鼠模型已显示精神分裂症相关的形态变化和行为表型(Jaaro-Peledet.al.,SchizophreniaBulletin2010,36,301-313；Wenet.al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2010,107,1211-1216)。此外，AAK1基因的内含子中单核苷酸多态性(polymorphism)与帕金森病的发作年龄有关(Latourelleet.al.,BMCMed.Genet.2009,10,98)。这些结果表明抑制AAK1活性可用于治疗精神分裂症(schizophrenia)、精神分裂症中的认知缺陷(cognitivedeficit)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、神经病理性疼痛(neuropathicpain)、双相型精神障碍(bipolardisorder)和阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)。在第一方面，本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中和一者为双键且另一者为单键；当为双键时，X为N；当为单键时，X选自NR4、O和S；当为双键时，Y为N；当为单键时，Y选自NR4、O和S；R1选自C3-C6环烷基任选取代有一或两个甲基的；C3-C6环烷基C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基部分任选取代有氨基或甲基氨基且其中所述C3-C6环烷基部分任选取代有甲基；其中Ra选自氢、氨基、氨基甲基、甲氧基乙基氨基、甲基、甲基氨基、三氟酰基和2,2,2-三氟乙基；Rb选自氢和甲基；Rc选自氢、氟和甲基；Rd选自甲基和三氟甲基；Re选自氢、甲基、三氟甲基；Rf选自氢和甲基；Rg选自氢和甲基；Rh为甲基；且Ri为C1-C6烷基；R2为含有一个氮原子和任选一或两个独立选自氮、氧和硫的额外杂原子的五或六元单环杂芳族环或八、九或十元二环杂芳族环系统；其中所述环或环系统任选取代有一或两个独立选自以下的基团：酰基氨基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、氨基、氰基、二甲基氨基、卤素、甲基和甲基氨基；R3选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和卤素；且R4选自氢、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基。在第一方面的第一实施方案中，本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为在第一方面的第二实施方案中，本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的吡啶基。在第一方面的第三实施方案中，本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的噁唑基。在第一方面的第四实施方案中，本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为吡唑基。在第二方面，本专利技术提供了一种组合物，其包含药学上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在第三方面，本专利技术提供了一种抑制连接蛋白相关激酶1(AAK1)活性的方法，其包括使AAK1与式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。在第四方面，本专利技术提供了一种治疗或处置由AAK1活性介导的疾病或病症的方法，所述方法包括对有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在第四方面的第一实施方案中，所述疾病或病症选自阿尔茨海默病、双相型精神障碍、疼痛、帕金森病和精神分裂症。在第二实施方案中，所述疼痛为神经病理性疼痛。在第三实施方案中，所述神经病理性疼痛为纤维肌痛或外周神经病变。本专利技术的其它方面可包括本申请所披露的实施方案的合适组合。其它方面和实施方案可见于本申请所提供的描述中。本专利技术部分基于AAK1基因敲除小鼠对疼痛展现出高抗性的发现。该发现促成最终发现AAK1抑制剂、包含它们的组合物及其使用方法的研究。在本申请中，本专利技术的描述应当理解为符合化学成键的规则和原理。在一些情况下，可移除氢原子以在任何给定位置上容纳取代基。应当理解的是，本专利技术所涵盖的化合物为适当地稳定而用作药剂的化合物。本说明书中所用的下列术语具有所表明的含义：通过引用的方式将本说明书中所引用的所有专利、专利申请和参考文献全部并入本申请。在不一致的情况下，以本专利技术(包括定义)为准。除非上下文另有明确规定，本申请所用单数形式包括复数指代。在一些情况下，在叙述基团之前示出任何特定基团中的碳原子数。例如，术语“C1-6烷基”表示含一个至六个碳原子的烷基。若存在这些指定，则其代替本申请中所含所有其它定义。本申请所用的术语“卤本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.05 US 62/033,4251.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中和中一者为双键且另一者为单键；当为双键时，X为N；当为单键时，X选自NR4、O和S；当为双键时，Y为N；当为单键时，Y选自NR4、O和S；R1选自C3-C6环烷基，其任选取代有一或两个甲基；C3-C6环烷基C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基部分任选取代有氨基或甲基氨基且其中所述C3-C6环烷基部分任选取代有甲基；其中Ra选自氢、氨基、氨基甲基、甲氧基乙基氨基、甲基、甲基氨基、三氟酰基和2,2,2-三氟乙基；Rb选自氢和甲基；Rc选自氢、氟和甲基；Rd选自甲基和三氟甲基；Re选自氢、甲基、三氟甲基；Rf选自氢和甲基；Rg选自氢和甲基；Rh为甲基；且Ri为C1-C6烷基；R2为5或6元单环杂芳族环或8、9或12二环杂芳族环系统，所述环或环系统含有一个氮原子和任选一或两个独立选自氮、氧和硫的额外杂原子；其中所述环或环系统任选取代有一或两个独立选自以下的基团：酰基氨基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、氨基、氰基、二甲基氨基、卤素、甲基和甲基氨基；R3选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和卤素；且R4选自氢、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基。2.权利要求1的化合物，其中R1为3.权利要求1的化合物，其中R2为任选取代的吡啶基。4.权利要求1的化合物，其中R2为任选取代的噁唑基。5.权利要求1的化合物，其中R2为吡唑基。6.一种化合物，其选自(R)-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；(S)-3-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；(R)-1-(5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-3-甲基-1-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；(S)-3-甲基-1-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；(R)-1-(5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-3-甲基-1-(5-(喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；(R)-1-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(5-(2-氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-4-(2-(1-氨基-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N,N-二甲基嘧啶-2-胺；(R)-4-(2-(1-氨基-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-甲腈；(R)-4-(2-(1-氨基-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；(R)-1-(5-(2,6-二氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-4-(2-(1-氨基-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-胺；(R)-1-(5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(7-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(7-甲氧基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(7-甲氧基-5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(7-甲氧基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；2-异戊基-4-甲氧基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑；5-(2-异戊基-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)噁唑；(R)-1-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(6-甲氧基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(5-甲氧基-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(6-氟-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(5-氟-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(1-乙基-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(1-乙基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(1-乙基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(6-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-3-甲基-1-(6-(噁唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；(R)-3-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；(R)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-2-(2-(1-氨基-3-甲基丁基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醇；(R)-2-(2-(1-氨基-3-甲基丁基)-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醇；(R)-3-甲基-1-(1-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；(R)-3-甲基-1-(1-丙基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；(R)-1-(1-异丙基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-1-(1-乙基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；(R)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·D·杰尔巴，J·J·布朗森，J·E·玛考，B·达斯古普塔，S·J·纳拉，V·M·弗鲁杜拉，潘森梁，R·A·哈茨，R·拉亚马尼，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US