三环阻转异构体化合物制造技术

本申请公开了式(I)化合物或其盐，其中Q为：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三环阻转异构体化合物相关申请的交叉引用本申请要求对于2014年10月24日提交的美国序列号62/068,244的权益，将其全部并入本申请。
本专利技术大体涉及可用作激酶调节剂(包括调节Bruton酪氨酸激酶(Btk)和其它Tec家族激酶诸如Itk)的三环化合物。本申请提供了三环化合物、包含所述化合物的组合物和它们的使用方法。本专利技术还涉及含有可用于治疗与激酶调节相关的病症的至少一种本专利技术化合物的药物组合物以及在哺乳动物中抑制激酶(包括Btk和其它Tec家族激酶诸如Itk)的活性的方法。
技术介绍
蛋白激酶是最大的人类酶家族，包括超过500种蛋白质。Btk是酪氨酸激酶的Tec家族的成员，并且是早期B细胞发育以及成熟B细胞活化、信号传导和存活的调节剂。经B细胞受体(BCR)的B细胞信号传导可产生广泛的生物学输出信号，而所述信号转而取决于B细胞的发育阶段。BCR信号的强度和持续时间必须被精确地调节。异常的BCR介导的信号传导能造成失调的B细胞活化和/或形成导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病的致病性自身抗体。人体内Btk的突变导致X相关的血内γ球蛋白缺乏症(X-linkedagammaglobulinaemia,XLA)。这种疾病与B细胞成熟受损、免疫球蛋白产生减少、不依赖T细胞的免疫应答受损以及在BCR刺激时持续的钙信号的显著减弱有关。已经在缺乏Btk的小鼠模型中建立了有关Btk在变应性病症和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病中的作用的证据。例如，已经在系统性红斑狼疮(SLE)的标准鼠类临床前模型中显示出Btk缺乏导致疾病进展的显著改善。此外，Btk缺陷小鼠还可抵抗形成胶原诱发性关节炎并可对葡萄球菌诱发性关节炎更不易感。大量的证据支持B细胞和体液免疫系统在自身免疫疾病和/或炎性疾病的发病机制中的作用。已开发的为了耗竭B细胞的基于蛋白质的治疗药物诸如代表治疗许多自身免疫疾病和/或炎性疾病的重要途径。由于Btk在B细胞活化中的作用，Btk的抑制剂可用作B细胞介导的致病性活动(诸如产生自身抗体)的抑制剂。Btk也在肥大细胞和单核细胞中表达，并且显示其对于这些细胞的功能很重要。例如，小鼠Btk缺陷与IgE介导的肥大细胞活化受损(显著减少TNF-α和其它炎性细胞因子的释放)有关，并且人体内Btk缺陷与由活化的单核细胞产生TNF-α大大减少有关。由此，Btk活性的抑制可用于治疗变应性病症和/或自身免疫性和/或炎性疾病，这些疾病包括但不限于：SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、变应性鼻炎、多发性硬化(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷凝集素和温凝集素疾病、埃文斯综合征(Evan’ssyndrome)、溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、结节病、斯耶格伦综合征(Sjogren’ssyndrome)、外周神经病(例如格林-巴利综合征(Guillain-Barresyndrome))、寻常型天疱疮和哮喘。此外，已报道Btk在某些B细胞癌症中对控制B细胞存活起作用。例如，已显示Btk对于BCR-Abl阳性B细胞急性淋巴细胞白血病细胞的存活是重要的。因此，Btk活性的抑制可用于治疗B细胞淋巴瘤和白血病。通过与酶反应以形成共价键来抑制酶的化合物相比于不形成此类共价键的化合物可提供优势。(参见例如Liu,Q.etal.,Chem.Biol.,20:146(2013)；Barf,T.etal.,J.Med.Chem.,55:6243(2012)；Kalgutkar,A.etal.,ExpertOpin.DrugDiscov.,7:561(2012)；andGaruti,L.etal.,Curr.Med.Chem.,18:2981(2011)；以及其中引用的参考文献)。不形成共价键的化合物可从酶中解离出来，使酶从由其结合产生的抑制中释放。此类可逆抑制可能需要相对高且连续浓度的抑制性化合物以通过抑制剂驱使结合平衡达到足够的酶占据以实现有效的酶抑制。较高的化合物浓度可能需要向需要此类抑制的哺乳动物施用较高剂量的化合物，并且在较高浓度下，抑制剂可能由于抑制其它非靶向酶而具有不期望的作用。此类脱靶抑制可能包括毒性。另外，可能需要更频繁的给药，因为抑制性化合物在从靶标酶解离后可通过代谢和/或消除从身体中除去，降低可用于实现靶标酶抑制的浓度。相反，与其靶标酶形成共价键的抑制剂不可逆地抑制酶。不可逆抑制将由抑制剂的缓慢或可忽略的解离产生，因为此类解离将需要破坏共价键。如果此类共价抑制剂对其靶标酶的亲和力相对于其它脱靶酶的亲和力足够大，则显著较低浓度的抑制剂可导致相对于可逆性抑制所需的浓度的有用抑制。较低的浓度可降低不期望的脱靶抑制和潜在毒性的可能性。此外，由于共价抑制剂可基本上不可逆地与靶标酶结合，所以随着通过代谢和/或消除将非结合的抑制剂从身体中除去，即使还保持有用的酶抑制，抑制剂的游离(非结合)浓度可变得非常低。这可减少不期望作用的可能性。另外，由于可不可逆地抑制酶，因此可能需要较少频率的给药以实现有用的抑制作用。某些反应性官能团可连接至对靶标酶具有良好亲和力的化合物，这将允许与靶标酶中的官能团形成共价键。例如，连接至吸电子基团(诸如酮、酰胺、砜、磺酰胺)或吸电子杂环(诸如吡啶基)的亲电基团(诸如乙烯基或乙炔基)可与存在于靶标酶中的亲核基团(诸如半胱氨酸残基的硫醇或硫醇酯基团)反应，以形成共价键。此类反应在正常的生理条件下基本上是不可逆的。为了实现此类反应，抑制剂化合物必须与靶标酶结合，并且所连接的亲电子基团以正确的空间取向存在，以允许与进攻亲核试剂有良好的相互作用。如果取向不正确，则共价键可能不容易形成，并且可能无法实现期望的不可逆抑制。在这种情况下，所述化合物将表现为可逆性抑制剂，并且不可实现不可逆抑制的益处。此外，如果结合的抑制剂上亲电试剂的取向不适于与靶标酶的亲核基团反应，则抑制剂将能够从靶标酶解离，导致较高的抑制剂浓度及反应性亲电子基团可与其它非靶标亲核试剂反应并引起不期望作用(诸如毒性)的更大可能性。美国专利8,084,620和8,685,969公开了三环甲酰胺化合物，其可用作激酶抑制剂，包括Btk和其它Tec家族激酶的调节。鉴于预期受益于涉及对蛋白激酶进行调节的治疗的多种病症，非常明显的是，能够调节蛋白激酶诸如Btk的新化合物和使用这些化合物的方法应当向众多患者提供实质上的治疗益处。仍然需要用作Btk抑制剂的化合物。此外，仍然需要用作Btk抑制剂的化合物，其可在较低剂量施用或在较低浓度是有效的。另外，仍然需要具有组合作为Btk抑制剂的改善效力和RamosFLIPR测定中改善效力的化合物。申请人已经发现具有作为Btk抑制剂有效化合物。本申请提供可用作药物的这些化合物，其具有对于它们的成药性重要的期望稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值。
技术实现思路
本专利技术提供用作Btk抑制剂并且用于治疗增殖性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的三环化合物，包括它们的前药。本专利技术还提供药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式(I)化合物和药学上可接受的载体。本专利技术还提供抑制Btk活性的方法，所述方法包括向有此需本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其盐

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.24 US 62/068,2441.式(I)化合物或其盐其中：两条虚线表示两个单键或两个双键；且如果所述两条虚线为两个单键则仅存在R1b；X为：(i)当两条虚线表示两个单键时，CR2aR2b或NR2b；或(ii)当两条虚线表示两个双键时，CR2a或N；Q为：R1a为H、-CN、-CF3、-CH3、-CR6aR6bOH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH2CH2F、-NHR7或-C(O)NR8aR8b；R1b，当存在时，为H或-CH3，条件是如果R1a为H，则R1b也为H；R2a为H、F或Cl，条件是如果R1a不为H，则R2a为H；R2b，当存在时，与R2a相同；R3为F、Cl、-CN或-CH3；R4为H、F、Cl、-OCH3或-OCF3；R5为-CN或-C(O)CH＝CH2；R6a和R6b独立地为H或-CH3；R7为C1-4烷基；且R8a和R8b独立地为H或-CH3。2.权利要求1的化合物或其盐，其中：X为：(i)当两条虚线表示两个单键时，CR2aR2b；或(ii)当两条虚线表示两个双键时，CR2a。3.权利要求1的化合物或其盐，其中：X为：(i)当两条虚线表示两个单键时，NR2b；或(ii)当两条虚线表示两个双键时，N。4.权利要求1的化合物或其盐，其中：R1a为H、-CF3或-C(CH3)2OH；R1b为H；R2a为H或F，条件是如果R1a不为H，则R2a为H；R2b，当存在时，与R2a相同；R3为F、Cl或-CH3；R3为F；且R4为H。5.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(Ia)的结构：6.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(Ib)的结构：7.权利要求1的化合物或其盐，其中：Q为：8.权利要求1的化合物或其盐，其中：Q为：9.权利要求1的化合物或其盐，其中：Q为：10.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物为：(RS)-5-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-3,3,6-三氟-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺(1)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-3-氟-9H-咔唑-1-甲酰胺(2)；(RS)-4-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-3-氟-9H-咔唑-1-甲酰胺(3)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-3-氟-7-(三氟甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(4)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-3-氟-9H-咔唑-1-甲酰胺,单一对映异构体(5)；5-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-3,3,6-三氟-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺,单一对映异构体(6)；4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·H·沃特森，A·J·帝本，S·阿哈默德，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US