Bola型槲皮素衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及Bola型槲皮素衍生物及其制备方法，Bola型两亲分子是将两个极性头基用疏水链连接起来，这种特殊结构赋予了Bola型分子独特的性质，如在质膜中具有更好的稳定性和兼容性等。本发明专利技术利用Bola型特性发展如通式I～V的Bola槲皮素衍生物来提高其水溶性和生物利用度，同时研究结果表明bola型的槲皮素衍生物比非bola型的槲皮素脂类衍生物有更好的抑制肿瘤细胞生长的活性，并基于其结构通过小分子自组装将其转化为纳米药物来改善这类化合物的物理化学性质，增强其靶向病灶组织的能力，进而减少药物对正常组织和细胞的伤害，通用分子式中R和n如权利要求书所定义。

【技术实现步骤摘要】
Bola型槲皮素衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于化学药物合成领域，涉及Bola型槲皮素衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
槲皮素(Quercetin)是一种从天然植物中提取的黄酮醇类化合物，它具有抗氧化、抗癌、抗菌和抗炎等多种生物学活性。大量研究表明槲皮素能靶向多个和癌症相关的信号转导通路，抑制这些通路中多种蛋白激酶的表达是其产生抗癌活性的重要原因。最近的研究表明，槲皮素不仅能有效地抑制热休克蛋白HSP27和HSP70的表达，还能抑制热休克因子HSF1的表达。槲皮素对热休克蛋白和热休克因子的抑制拓宽了该药物的靶点谱，也为其抗癌活性提供了新的作用机制。然而从结构上看，槲皮素具有分子堆砌较紧密的平面结构，因此水溶性和脂溶性都较差，生物利用度较低并具有一定的毒性，这就极大地限制了它在临床治疗上的应用。为了改善槲皮素的物理化学性质并提高其生物活性，人们对其进行了结构改造来增强其水溶性或脂溶性并改善其生物利用度。常见的槲皮素衍生物包括槲皮素醚类衍生物，酯类衍生物，糖苷类衍生物和氨基酸衍生物等，这些结构修饰在一定程度上改善了该类化合物的溶解性，并得到了新的活性化合物，其中氨基酸衍生物QC12已经作为水溶性抗癌药物进入了I期临床研究。最近有报道表明向槲皮素的羟基上引入不同长度的烷基时，所得到新化合物在部分癌细胞中较母体分子展示了更好的抗增殖活性。因此我们认为槲皮素类脂化合物应该是一类有潜力的抗癌药物。但即便如此，目前被报道的大部分槲皮素衍生物依然面临起效剂量大和生物利用度不高的问题，使得其进入临床研究的可能性受到影响。另外，作为小分子药物，在癌症治疗中对正常组织和肿瘤缺乏选择性，难以真正作用于病变部位也是制约该类药物疗效，并导致药物毒副作用的根本原因。因此发展新型的槲皮素衍生物来提高其水溶性和生物利用度，并基于其结构通过小分子自组装将其转化为纳米药物是改善这类化合物的物理化学性质，增强其靶向病灶组织的能力，进而减少药物对正常组织和细胞伤害的重要途径。Bola型两亲分子是将两个极性头基用疏水链连接起来，这种特殊结构赋予了Bola型分子独特的性质，如在质膜中具有更好的稳定性和兼容性等。目前Bola型两亲分子被广泛应用于表面活性剂，其形成的囊泡结构也是作为一种理想的载体用于药物传递。为了改善槲皮素的水溶性和脂溶性差，生物利用度低，且对肿瘤组织缺乏靶向性的缺点，专利技术人利用Bola型分子这种特殊的结构制备出一种Bola型槲皮素衍生物。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种Bola型的槲皮素衍生物的合成及其通过自组装形成纳米颗粒的方法。为达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：Bola型槲皮素衍生物，其结构如通式I～V所示：式中：R独立表示为-CH2-，-S-S-或n表示为1～10的正整数。进一步，通式I～VBola型槲皮素衍生物制备纳米颗粒，其制备方法为：取通式I～V中任一化合物加四氢呋喃溶解，剧烈搅拌下，将其滴加入蒸馏水中，继续搅拌24-72小时后用0.45μM滤膜过滤，再稀释并超声得Bola型槲皮素衍生物纳米颗粒。进一步，当通式I～V中R为-CH2-的Bola型槲皮素衍生物制备方法为：按摩尔比为2:1分别取通式VI化合物和通式VII二溴烷烃，加碳酸铯，并以二甲基甲酰胺为溶剂，18～25℃反应4～12小时后经柱层析得到苄基保护的bola型槲皮素衍生物，将该反应中间体溶于甲醇，在钯碳/氢气的条件下，18～25℃反应1-5小时后过滤，旋干溶剂并分离得到通式I～V中R为-CH2-的Bola型槲皮素衍生物，所述碳酸铯与通式VI化合物摩尔比为1:2～6；通式VI中，当其中任一R1为H时，其余R1为苄基；通式VII中，n表示为1～10的正整数；化合物I-1～V-1的通式为：n表示为1～10的正整数。进一步，当通式I～V中R为-S-S-的Bola型槲皮素衍生物制备方法为：按摩尔比为1:2～5分别取通式VI化合物和通式VII二溴烷烃，加碳酸铯，并以二甲基甲酰胺为溶剂，18～25℃反应4～12小时后经柱层析得到通式VIII化合物，将通式VIII化合物溶于甲醇，在钯碳/氢气的条件下，搅拌2小时，过滤，旋干溶剂后分离得到通式IX化合物，将通式IX化合物溶于乙腈，加入硫代乙酸钾，搅拌2-10小时后柱层析分离得到通式X化合物，将通式X化合物溶于甲醇中，加入磷酸钾，空气中搅拌2-10小时后滴加1mol/L盐酸，然后过滤并通过柱层析分离得到通式I～V中R为-S-S-的Bola型槲皮素衍生物，所述碳酸铯与通式VI化合物摩尔比为1:2～6；通式VI中，当其中任一R1为H时，其他R1为苄基；通式VII中，n表示为1～10的正整数；通式VIII中，其中任一R2为时，其余R2为苄基；n表示为1～10的正整数；通式IX中，其中任一R3为时，其余R3为H；n表示为1～10的正整数；通式X中，其中任一R4为时，其余R4为H；n表示为1～10的正整数；化合物I-2～V-2的通式为：n表示为1～10的正整数。进一步，当通式I～V中R为的Bola型槲皮素衍生物制备方法为：按摩尔比为1:2～6分别取通式XI化合物和碳酸钾，以甲醇做溶剂，在无氧条件下，搅拌半小时后，后旋干甲醇，加入通式IX化合物的二甲基甲酰胺溶液，无水无氧条件下室温反应2-10小时，然后旋干二甲基甲酰胺，加入甲醇并滴加1mol/L盐酸，待溶液澄清后除去溶剂，通过柱层析分离得到通式I～V化合物，所述通式IX化合物与式XI化合物摩尔比为1:2～5；通式XI中，Ar为任意芳香基团；通式IX中，其中任一R3为时，其余R3为H；n表示为1～10的正整数；化合物I-3～V-3的通式为：进一步，通式I～VBola型槲皮素衍生物或纳米颗粒在制备抑制细胞生长药物中的应用。进一步，所述细胞为癌细胞。进一步，所述癌细胞为前列腺癌细胞PC-3、肝癌细胞HepG2、宫颈癌细胞Hela、卵巢癌细胞SKOV3、胰腺癌细胞BxPC-3和Panc-1。本专利技术的有益效果在于：基于槲皮素进行结构优化所制备的bola型槲皮素衍生物均具有潜在的抑制癌细胞增殖的活性。在相同浓度下，这一类化合物的抑制癌细胞增殖的活性均远优于槲皮素本身，同时对多种癌细胞增殖的抑制效果都优于相应的临床用药或与其效用相当，因此本专利技术提供一类新型的抗肿瘤药物先导。另外，这类化合物有在水溶液中自组装形成纳米尺度颗粒的能力，也使其能因为实体瘤的高通透性和滞留效应(EnhancedPermeabilityandRetentioneffect，EPR)更易聚集在肿瘤组织内部实现靶向给药，同时作为纳米药物载体还可以包封其他小分子药物而达到联合用药的效果。附图说明为了使本专利技术的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本专利技术提供如下附图进行说明：图1为动态光散射表征本专利技术化合物I-1-1自组装形成的纳米尺度的颗粒；图2为本专利技术化合物I-1-1和I-1-2随浓度升高对前列腺癌PC-3细胞增殖的抑制能力；图3为本专利技术化合物I-1-1和I-1-2随浓度升高对肝癌细胞HepG2增殖的抑制能力；图4为本专利技术化合物I-1-1和I-1-2随浓度升高对卵巢癌细胞SKOV3增殖的抑制能力；图5为本专利技术化合物I-1-1和I-1-2随浓度升高对胰腺癌细胞Panc-1增殖的抑制能力；图6为本专利技术化本文档来自技高网...

【技术保护点】
Bola型槲皮素衍生物，其特征在于，结构如通式I～V任一所示：

【技术特征摘要】
1.Bola型槲皮素衍生物，其特征在于，结构如通式I～V任一所示：式中：R独立表示为-CH2-，-S-S-或n表示为1～10的正整数。2.由权利要求1衍生物制备纳米颗粒，其特征在于，制备方法为：取通式I～V中任一化合物加四氢呋喃溶解，剧烈搅拌下，将其滴加入蒸馏水中，继续搅拌24-72小时后用0.45μM滤膜过滤，再稀释并超声得Bola型槲皮素衍生物纳米颗粒。3.如权利要求1所述衍生物的制备方法，其特征在于，通式I～V中R为-CH2-的衍生物制备方法为：按摩尔比为2:1分别取通式VI化合物和通式VII二溴烷烃，加碳酸铯，并以二甲基甲酰胺为溶剂，18～25℃反应4～12小时后经柱层析得到苄基保护的bola型槲皮素衍生物，将该反应中间体溶于甲醇，在钯碳/氢气的条件下，18～25℃反应1-5小时后过滤，旋干溶剂并分离得到通式I～V中R为-CH2-的衍生物，所述碳酸铯与通式VI化合物摩尔比为1:2～6；通式VI中，当其中任一R1为H时，其余R1为苄基；通式VII中，n表示为1～10的正整数；n表示为1～10的正整数。4.如权利要求1所述衍生物的制备方法，其特征在于，通式I～V中R为-S-S-的衍生物制备方法为：按摩尔比为1:2～5分别取通式VI化合物和通式VII二溴烷烃，加碳酸铯，并以二甲基甲酰胺为溶剂，18～25℃反应4～12小时后经柱层析得到通式VIII化合物，将通式VIII化合物溶于甲醇，在钯碳/氢气的条件下，搅拌2小时，过滤，旋干溶剂后分离得到通式IX化合物，将通式IX化合物溶于乙腈，加入硫代乙酸钾，搅拌2-10小时后柱层析分离得到通...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏熠，索亚雄，周峥巍，陈迷谜，罗碧瑶，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50