一种伊潘立酮的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种伊潘立酮的制备方法，包括如下步骤：S1、室温下，投入丁酮、四丁基溴化铵、碳酸钾、化合物3和化合物5至反应器；搅拌10‑15分钟后升温至78‑82℃，保温反应60‑90分钟，后经蒸馏、离心、干燥得中间体1；S2、以中间体1计，室温下，投入二甲基甲酰胺、化合物1、中间体1、碳酸钾、溴化钠和水至反应器；搅拌10‑20分钟后升温至63‑67℃，保温反应18‑22小时，后经离心、干燥得粗品；S3、室温下，将粗品和甲醇投入反应器中，甲醇与粗品的体积重量比为14.5‑15.5；加热反应物料至55‑65℃，搅拌使澄清，然后过滤，离心，干燥后得成品。本方法产品收率高、质量合格、产品生产周期短，节约成本，利于商业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种伊潘立酮的制备方法
本专利技术涉及药物合成工艺，尤其是涉及一种伊潘立酮的制备方法。
技术介绍
专利US5364866公布的伊潘立酮制备方法为：化合物1与化合物2在碱性条件下反应生成伊潘立酮。专利EP0402644、USRE39198和US5663449公布的伊潘立酮合成路线本质上与上述专利相同。专利CN102212063A公布的伊潘立酮的制备方法为：化合物1与化合物3在碱性条件下反应生成化合物4，然后化合物4与化合物5在碱性条件下缩合生成伊潘立酮。专利US5364866公布的制备方法收率仅为58％，且反应温度高达90℃，产物易降解，不利于商业化生产。专利CN102212063A公布的制备方收率为88％，但第一步反应需在5～10℃保温搅拌6～12小时；第二步反应需在40～60℃下反应25～35小时、结晶时需冷藏8～16小时；最后的精制也需静置8～24小时，生产周期长导致产品质量低、生产成本高，也不利于商业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了解决上述问题，提供一种伊潘立酮的制备方法，旨在保证产品质量与收率的前提下，优化反应条件与反应时间以利于商业化生产。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种伊潘立酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、室温下，投入丁酮、四丁基溴化铵、碳酸钾、化合物3和化合物5至反应器，按重量计，化合物3、化合物5及碳酸钾、四丁基溴化铵添加量之比为1：(0.525-0.527):(0.437-0.439):(0.025-0.027)，丁酮与化合物3的体积重量比为1.578-1.579L/KG；搅拌10-15分钟后升温至78-82℃，保温反应60-90分钟，后经蒸馏、离心、干燥得中间体1；S2、以中间体1计，室温下，投入二甲基甲酰胺、化合物1、中间体1、碳酸钾、溴化钠和水至反应器，中间体1、化合物1、碳酸钾及溴化钠重量比为1：(1.57-1.59)：(0.711-0.713)：(0.423-0.425)，水与中间体1的体积重量比为0.8-1.2L/KG；搅拌10-20分钟后升温至63-67℃，保温反应18-22小时，后经离心、干燥得伊潘立酮粗品；S3、室温下，将步骤S2所得伊潘立酮粗品和甲醇投入反应器中，甲醇与粗品的体积重量比为14.5-15.5L/KG；加热反应物料至55-65℃，搅拌使澄清，然后过滤，离心，干燥后得成品。进一步：步骤S1中，保温反应后冷却反应物料至室温后投入水，水与化合物3的体积重量比为1.578-1.579L/KG，搅拌10-15分钟后静置20-30分钟；接下来低于55℃真空蒸馏除去丁酮，向残留物中投入环己烷，环己烷与化合物3体积重量比为0.263-0.264L/KG，继续真空蒸馏除去环己烷，然后再向残留物中投入环己烷，环己烷与化合物3体积重量比为2.63-2.64L/KG；冷却反应物料至室温并在室温下搅拌55-65分钟；室温下离心反应物料，用环己烷冲洗并自旋干燥；卸载物料至真空干燥箱干燥。进一步：步骤S2中，保温反应后在60-70℃于25-35分钟内投入水，水与中间体1的体积重量比为4.5-5.5L/KG；冷却反应物料至室温，然后搅拌55-65分钟；室温下离心反应物料，用水冲洗并自旋干燥，重复离心一次，再用乙酸乙酯冲洗；卸载物料至真空干燥箱干燥。进一步：步骤S3中，搅拌澄清后投入活性炭，活性炭与粗品的重量比为0.045-0.055，搅拌25-35分钟后过滤，用甲醇冲洗；滤液在室温下静置55-65分钟后离心，用甲醇冲洗并自旋干燥；卸载物料至真空干燥箱干燥。进一步：步骤S1中，卸载物料至真空干燥箱，在38-42℃真空干燥3.8-4.5小时；步骤S2中，卸载物料至真空干燥箱，在45-55℃真空干燥3.5-4.5小时；步骤S3中，卸载物料至真空干燥箱，在45-55℃真空干燥3.5-4.5小时.与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术以化合物3和化合物5为起始物料，反应的选择性高，保证了产品的收率。另外，对步骤1、步骤2和精制的反应温度等进行了优化，在保证产品质量的前提下大大缩短了产品生产时间，节约成本，利于商业化生产。达到的技术效果如下：产品收率(w/w)：85.6％；终产品纯度(HPLC法)：98.0～102.0％；任一特定杂质：≤0.15％；任一非特定杂质：≤0.15％；总杂质：≤1.0％。具体实施方式该制备方法以化合物3和化合物5为起始物料、丁酮为溶剂，在碳酸钾和四丁基溴化铵存在下，在80℃反应1小时，后经蒸馏、离心、干燥得中间体1。接下来，以二甲基甲酰胺为溶剂，中间体1与化合物1在碳酸钾和溴化钠存在下，在65℃反应20小时，后经离心、干燥得伊潘立酮粗品。最后将伊潘立酮粗品在甲醇中精制60分钟即得终产品。反应式如下：伊潘立酮的制备方法包括步骤S1-S3，步骤S1：室温下，投入27L丁酮、0.45kg四丁基溴化铵、7.49kg碳酸钾、17.1kg化合物3和9kg化合物5至反应釜；搅拌15分钟后升温至80℃，保温反应60～90分钟；接下来冷却反应物料至室温后投入27L水，搅拌10～15分钟后静置20～30分钟；接下来低于55℃真空蒸馏除去丁酮，向残留物中投入4.5L环己烷，继续真空蒸馏除去环己烷，然后再向残留物中投入45L环己烷；冷却反应物料至室温并在室温下搅拌60分钟；室温下离心反应物料，用环己烷冲洗并自旋干燥；卸载物料至真空干燥厢，在40℃真空干燥4小时。收率：89％。步骤S2：以中间体1计，室温下，投入2L二甲基甲酰胺、1.058kg化合物1、1kg中间体1(该步骤中以1KG中间体1为基准添加各反应物)、0.712kg碳酸钾、0.424kg溴化钠和1L水至反应釜；搅拌15分钟后升温至65℃，保温反应20小时，然后在65℃于30分钟内投入5L水；冷却反应物料至室温，然后搅拌60分钟；室温下离心反应物料，用水冲洗并自旋干燥，重复离心一次，但用乙酸乙酯冲洗；卸载物料至真空干燥厢，在50℃真空干燥4小时。收率：100％。步骤S3，精制：室温下，将15kg伊潘立酮粗品和225L甲醇投入反应釜中；加热反应物料至60℃，搅拌使澄清；投入0.75kg活性炭，搅拌30分钟后过滤，用甲醇冲洗；滤液在室温下静置60分钟后离心，用甲醇冲洗并自旋干燥；卸载物料至真空干燥厢，在50℃真空干燥4小时。收率：95％。产品纯度：98.0％～102.0％。该制备方法以化合物3为起始物料生成的中间体1均可与化合物1反应生成终产品，使终产品的收率可达89％。步骤S1在大约80℃反应1小时左右，生产周期短、杂质少，中间体1纯度达93％。另外，精制静置时间仅为60分钟左右，也缩短了生产周期。步骤S2在大约65℃反应，防止了生成的终产品的降解，该步骤收率可达100％。以上所述仅为本专利技术的优选实施方式，本专利技术的保护范围并不仅限于上述实施方式，凡是属于本专利技术原理的技术方案均属于本专利技术的保护范围。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本专利技术的原理的前提下进行的若干改进，这些改进也应视为本专利技术的保护范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伊潘立酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、室温下，投入丁酮、四丁基溴化铵、碳酸钾、化合物3和化合物5至反应器，按重量计，化合物3、化合物5及碳酸钾、四丁基溴化铵添加量之比为1∶(0.525‑0.527)∶(0.437‑0.439)∶(0.025‑0.027)，丁酮与化合物3的体积重量比为1.578‑1.579L/KG；搅拌10‑15分钟后升温至78‑82℃，保温反应60‑90分钟，后经蒸馏、离心、干燥得中间体1；S2、以中间体1计，室温下，投入二甲基甲酰胺、化合物1、中间体1、碳酸钾、溴化钠和水至反应器，中间体1、化合物1、碳酸钾及溴化钠重量比为1：(1.57‑1.59)：(0.711‑0.713)：(0.423‑0.425)，水与中间体1的体积重量比为0.8‑1.2L/KG；搅拌10‑20分钟后升温至63‑67℃，保温反应18‑22小时，后经离心、干燥得伊潘立酮粗品；S3、室温下，将步骤S2所得伊潘立酮粗品和甲醇投入反应器中，甲醇与粗品的体积重量比为14.5‑15.5L/KG；加热反应物料至55‑65℃，搅拌使澄清，然后过滤，离心，干燥后得成品。

【技术特征摘要】
1.一种伊潘立酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、室温下，投入丁酮、四丁基溴化铵、碳酸钾、化合物3和化合物5至反应器，按重量计，化合物3、化合物5及碳酸钾、四丁基溴化铵添加量之比为1∶(0.525-0.527)∶(0.437-0.439)∶(0.025-0.027)，丁酮与化合物3的体积重量比为1.578-1.579L/KG；搅拌10-15分钟后升温至78-82℃，保温反应60-90分钟，后经蒸馏、离心、干燥得中间体1；S2、以中间体1计，室温下，投入二甲基甲酰胺、化合物1、中间体1、碳酸钾、溴化钠和水至反应器，中间体1、化合物1、碳酸钾及溴化钠重量比为1：(1.57-1.59)：(0.711-0.713)：(0.423-0.425)，水与中间体1的体积重量比为0.8-1.2L/KG；搅拌10-20分钟后升温至63-67℃，保温反应18-22小时，后经离心、干燥得伊潘立酮粗品；S3、室温下，将步骤S2所得伊潘立酮粗品和甲醇投入反应器中，甲醇与粗品的体积重量比为14.5-15.5L/KG；加热反应物料至55-65℃，搅拌使澄清，然后过滤，离心，干燥后得成品。2.根据权利要求1或2所述的一种伊潘立酮的制备方法，其特征在于：步骤S1中，保温反应后冷却反应物料至室温后投入水，水与化合物3的体积重量比为1.578-1.579L/KG，搅拌10-15分钟后静置20-30分钟；接下来低...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱晓娟，郑云丽，刘朝霞，刘敏钊，彭志红，徐艳梅，陈良强，王进，
申请(专利权)人：上海华源医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31