苏沃雷生中间体化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种苏沃雷生合成工艺及用于制备苏沃雷生的新化合物式II、III、IV、V或其盐以及中间体制备方法。该制备方法经过手性起始物合成得到手性化合物II、III、IV、V，可将其用于苏沃雷生的合成，具有操作简单，成本低廉，反应条件温和，后处理简单、易纯化，收率高，ee值高，易于工业化的优点。

Suvo Lei Sheng intermediate compound and preparation method thereof

The invention relates to a suvo Leisheng synthesis process and preparing method of suvo Lei new compounds II, III, IV, V or its salts and intermediates for. The preparation method of chiral starting materials synthesized by III, chiral compounds II, IV and V, which can be used for the synthesis of suvo Lei Sheng, has the advantages of simple operation, low cost, mild reaction conditions, simple postprocessing and easy purification, high yield, high EE value, and easy industrialization.

【技术实现步骤摘要】
苏沃雷生中间体化合物及其制备方法
本专利技术属于药物合成
，提供了一种苏沃雷生合成工艺及用于制备苏沃雷生的新化合物式II、III、IV、V或其盐以及中间体制备方法。
技术介绍
Orexins(食欲素)是一种神经多肽，与睡眠-觉醒周期的调控有关，在保持人觉醒方面起重要作用。Suvorexant(苏沃雷生)是一种Orexins(食欲素)受体拮抗剂，该药物通过阻断Orexins(食欲素)传递讯息，而达到改善患者睡眠的效果。2014.08.13，美国食品及药物管理局(FDA)批准默克新型失眠药suvorexant(商品名Belsomra)上市。以下文献报道了该化合物的合成路线：(1)US2008/132490报道的合成路线如下：(2)Org.ProcessRes.Dev.2011,15,367-375报道的合成路线如下：(3)WO2012148553和J.Am.Chem.Soc.2011,133,8362-8371报道的合成路线如下：上述三条路线存在以下缺点：起始原料使用到剧毒化合物甲基乙烯基酮，甲基乙烯基酮对眼睛、皮肤、粘膜及上呼吸道有强烈刺激性，在使用时不易操作；其中路线一在制备过本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式VI化合物的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，催化剂的作用下，将式V化合物脱去R保护基，

【技术特征摘要】
1.一种式VI化合物的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，催化剂的作用下，将式V化合物脱去R保护基，其中R代表苄基、烯丙基、1-苯基乙基或C2-C6任意取代的苄基如4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-甲基苄基、4-氯苄基、3-氟苄基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自C1-C4的低级醇、或卤代烃，优选甲醇、乙醇、1,2-二氯乙烷；催化剂选自氯甲酸酯类催化剂或钯类催化剂，其中氯甲酸酯类催化剂优选氯甲酸氯乙酯，钯类催化剂优选Pd/C，Pd(OH)2/C或PdCl2/C。3.一种如权利要求1或2所述的式V化合物的制备方法，包括如下步骤：在碱的作用下，式IV化合物与2,5-二氯苯并恶唑发生C-N偶联反应后得到式V化合物或其盐，其中R代表苄基、烯丙基、1-苯基乙基或C2-C6任意取代的苄基如4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-甲基苄基、4-氯苄基、3-氟苄基。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的C-N偶联反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、乙腈；碱选自三乙胺、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌嗪、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠和氢化钠。5.一种如权利要求3或4所述的式IV化合物的制备方法，包括如下步骤：将式III化合物在还原剂作用下经还原反应后得到化合物IV或其盐，R代表苄基、烯丙基、1-苯基乙基或C2-C6任意取代的苄基如4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-甲基苄基、4-氯苄基、3-氟苄基。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的还原反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃；还原剂选自硼烷、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、四氢锂铝、氢化钠。7.一种如权利要求5或6所述的式III化合物的制备方法，包括如下步骤：将式II化合物在有机溶剂中、酸的作用下脱去叔丁氧羰基成为相应的胺或其盐；然后在碱的作用下环合得到式III化合物；R代表苄基、烯丙基、1-苯基乙基或C2-C6任意取代的苄基如4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-甲基苄基、4-氯苄基、3-氟苄基。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇；所述的酸选自HCl或三氟乙酸；所述的碱选自醇镁、醇钠、氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、硼氢化钠、叔丁醇钾和三乙胺。9.一种如权利要求7或8所述的式II化合物的制备方法，包括如下步骤：将式I化合物和Bo...

【专利技术属性】
技术研发人员：林建平，郭效文，高晓飞，黄超，郭远兵，陶安平，黄鲁宁，顾虹，
申请(专利权)人：上海奥博生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31