N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类化合物及其制备药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及一类N‑取代苯磺酰基‑取代苯甲酰胺类化合物，其晶型、药学上可接受的盐类、水合物、溶剂合物或前药，及其制备方法和制药用途。所述化合物的结构通式如式(Ⅰ)所示。实验表明其与Bcl‑2、Bcl‑xL和Mcl‑1蛋白具有较好的结合能力，对人血液肿瘤(白血病、骨髓瘤)和实体瘤(卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌)显示了较好的广谱抗肿瘤活性。因此这些化合物具有制备与Bcl‑2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病的治疗药物，制备抗肿瘤药物，以及制备增效剂与其它抗肿瘤药物或放射治疗合用以治疗肿瘤的潜在用途。

【技术实现步骤摘要】
N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类化合物及其制备药物的用途
本专利技术涉及医药
，更具体而言，本专利技术涉及一类N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类化合物，还涉及该类化合物的组合物、制备方法及其在制备治疗与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病或症状的药物、抗肿瘤药和增效剂中的用途。
技术介绍
细胞凋亡是细胞受到某种信号刺激后进行的程序化死亡，是细胞的一种基本生物学现象。Bcl-2蛋白家族在细胞凋亡通路中起重要的调节作用。它可以分为抗细胞凋亡成员(如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等)和促细胞凋亡成员两类。研究表明Bcl-2蛋白家族抗凋亡成员过度表达可导致正常细胞凋亡通路受阻，与许多疾病(如肿瘤、自身免疫性疾病等)的发生相关，特别是肿瘤产生及发生耐药的重要原因之一(Nature2000,407,796-801；NatRevCancer2004,4,592-603.)。研究表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员在许多肿瘤中过度表达，在不同肿瘤以及不同肿瘤亚型中的表达水平不同(Oncogene2003,22,8590-607；Oncogene2008,27,6398-406)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类N‑取代苯磺酰基‑取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于，其结构通式如式(Ⅰ)所示：

【技术特征摘要】
1.一类N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于，其结构通式如式(Ⅰ)所示：式中，R1基团是-ZR5(Ⅱ)，其中，Z是R5是氢原子，未取代或取代芳香单环，未取代或取代氢化芳香稠环，未取代或取代芳香稠环，其中，取代基是单取代或多取代，为C1～C5直链、支链或环状烷烃基，卤素；或R5基团是-YR6(Ⅲ)，其中，Y是C1～C7直链、支链或环状烷烃基，C1～C7直链、支链或环状烯烃基，R6是氢原子，未取代或取代芳香单环，其中，取代基是单取代或多取代，为卤素，未取代或卤代C1～C5直链、支链或环状烷烃基，C1～C5烷氧基团，硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基；或R5基团是-YR6(Ⅲ)，其中，Y是未取代或取代芳香单环，取代基是单取代或多取代，R6基团是VR10(Ⅶ)，其中，V是R10为未取代或取代芳香稠环，取代基是单取代或多取代，为C1～C5直链、支链或环状烷烃基，卤素，R2取代位置位于2位或3位，为氢原子，羟基，氨基，卤素，C1～C5直链、支链或环状烷烃基；或R2基团是-XR7(Ⅳ)，其中，X是O，N，S，R7是氢原子，芳香单环，芳香稠环，C1～C7直链、支链或环状烷烃基，R3基团是氢原子，卤素，氨基，羟基，C1～C5直链、支链或环状烷烃基；或R3基团是-NWR8(Ⅴ)，其中，W是C1～C10直链、支链或环状烷烃基，C1～C10直链、支链或环状烯烃基，R8是氢原子，磺酸基，羧基，硝基，三氟甲基，氰基；或R8基团是-UR9(Ⅵ)，U是S，O，N，R9是氢原子，芳香单环，芳香稠环，C1～C7直链、支链或环状烷烃基，R4取代位置位于2位或3位，为氢原子，硝基，三氟甲基，氰基，磺酸基，羧基，C1～C5直链或支链烷烃基，卤素，羟基，氨基。2.根据权利要求1所述的N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于，R1基团是-ZR5(Ⅱ)，Z是R5基团是-YR6(Ⅲ)，其中，Y是C1～C7直链烷烃基，C1～C7直链烯烃基，R6是未取代或取代芳香单环，其中，取代基是单取代，为卤素，未取代C1～C5直链烷烃基，C1～C5烷氧基团，三氟甲基，R2为氢原子，或R2基团是-XR7(Ⅳ)，其中，X是O，N，S，R7是芳香单环，R3基团是氢原子，卤素；或R3基团是-NWR8(Ⅴ)，其中，W是C1～C10直链烷烃基，R8基团是羧基，磺酸基；或R8基团是-UR9(Ⅵ)，U是S，O，N，R9是芳香单环，R4为氢原子，硝基。3.根据权利要求1所述的N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于，R1基团是-ZR5(Ⅱ)，其中，Z是R5是未取代芳香单环，未取代或取代芳香稠环，其中，取代基是单取代或多取代，为C1～C5直链烷烃基，R2为氢原子，R3基团是氢原子；或R3基团是-NWR8(Ⅴ)，其中，W是C1～C10直链烷烃基，R8基团是-UR9(Ⅵ)，U是S，O，N，R9是芳香单环，R4为氢原子，硝基。4.根据权利要求1所述的N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述的N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类化合物为下列化合物中的任一个：1)N-(3-硝基-4-(2-(苯硫基)乙氨基)苯磺酰基)-4-(2-苯乙酰基氨基)苯甲酰胺2)N-(3-硝基-4-(2-(苯硫基)乙氨基)苯磺酰基)-4-(3-苯丙酰基氨基)苯甲酰胺3)N-(3-硝基-4-(2-(苯硫基)乙氨基)苯磺酰基)-4-(3-(苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺4)N-(3-硝基-4-(2-(苯硫基)乙氨基)苯磺酰基)-4-(3-(4-氯苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺5)N-(3-硝基-4-(2-(苯硫基)乙氨基)苯磺酰基)-4-(3-(3-氯苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺6)N-(3-硝基-4-(2-(苯硫基)乙氨基)苯磺酰基)-4-(3-(2-氯苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺7)N-(3-硝基-4-(2-(苯硫基)乙氨基)苯磺酰基)-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺8)N-(3-硝基-4-(2-(苯硫基)乙氨基)苯磺酰基)-4-(3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺9)N-(3-硝基-4-(2-(苯硫基)乙氨基)苯磺酰基)-4-(3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺10)N-(3-硝基-4-(2-(苯硫基)乙氨基)苯磺酰基)-4-(3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺11)N-(3-硝基-4-(2-(苯硫基)乙氨基)苯磺酰基)-4-(3-(3-三氟甲基苯基)丙烯酰基氨基)苯甲酰胺12)N-(3-硝基-4-(2-(苯硫基)乙氨基)苯磺酰基)-4-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑灿辉，朱驹，周有骏，王明萍，杨超，田巍，刘昱，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海,31