GFT505及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了GFT505及其中间体的制备方法。本发明专利技术提供了一种GFT505中间体I的制备方法，包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物II与叔丁醇碱金属盐进行异构化反应得到GFT505中间体I。本发明专利技术的制备方法操作简单安全，无需特种纯化设备、反应时间短、副产物少、收率高、避免了后处理过程中用柱层析分离的繁琐操作，制得的产品纯度大于99.0％；Z式异构体降至0.1％以下，其他杂质均小于0.5％，适合于工业化生产。采用本发明专利技术的制备方法获得的GFT505中间体I制备的GFT505III，纯度大于99.50％，所有杂质均小于0.1％，达到原料药标准。

Process for preparing GFT505 and intermediates

The invention discloses a preparation method of GFT505 and intermediates thereof. The present invention provides a method for preparing GFT505 intermediate I, comprising the following steps: in organic solvent, isomerization of compound II with tert butyl alcohol base metal salt is carried out to obtain GFT505 intermediate I. The preparation method is simple and safe operation of the invention, without special purification equipment, short reaction time, high yield, less by-products, avoid the tedious operation by column chromatography postprocessing in the process, the purity of the prepared products is more than 99%; the Z isomer is below 0.1%, the other impurities were less than 0.5%, suitable for in industrial production. The GFT505III prepared by the GFT505 intermediate I obtained by the preparation method of the invention has the purity of more than 99.50%, and all impurities are less than 0.1%, reaching the standard of the api.

【技术实现步骤摘要】
GFT505及其中间体的制备方法
本专利技术涉及GFT505及其中间体的制备方法。
技术介绍
肝脏是人体最为重要的器官之一，也是发病风险最高的器官之一。许多因素都会导致肝脏疾病的产生。例如喝酒过多会导致肝硬化，服用药物过多会导致肝功能损伤，甚至肥胖也会导致脂肪肝。因此，治疗脂肪肝类疾病的药物也成为了生物医药开发的热点。法国Genfit生物制药公司近期表示美国食品和药物管理局已经同意其继续开发过氧化物酶体增殖物激活受体α/δ双重激动剂GFT505，并开始在美国进行IIb期的研究。GFT505有望治脂肪肝、心脏病及其并发症的早期诊断、预防和治疗，糖尿病相关性脂血症。法国食品和药物管理局的审批以截至目前对临床前数据和临床数据进行的详尽深入分析为基础。该管理局的专家表示，GFT505能够确保操作安全，并对研究与可导致肝硬化或肝癌的肝病相关的全部生物标志物有利。GFT505结构如式III所示。GFT505中间体I是GFT505III的关键中间体，现有技术条件下(如专利文献US20060142611或US20050176808)的合成方法都是由4-甲硫基苯乙酮和3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛缩合得到GFT505中间体IV，再与2-溴代异丁酸叔丁酯反应得到。GFT505中间体I的双键构型为Z式，但是在4-甲硫基苯乙酮和3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛缩合过程中，形成的双键的过程中，难以避免产生GFT505中间体IV的Z式、E式混合物，再和2-溴代异丁酸叔丁酯反应得到GFT505中间体II，亦为Z式、E式混合物。E式异构体极性与Z式非常接近，难以结晶纯化，产品需要非常精密的柱层析，不利于工业化生产。因此，需要寻找一种有效的合成方法，降低Z式异构体杂质的含量、提高产品的纯度和收率，并避免使用柱层析等难以工业化的纯化方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中GFT505的制备过程中容易出现Z式副产物、杂质含量高、不易提纯、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种GFT505及其中间体的制备方法。本专利技术的制备方法操作简单、收率高、成本低廉，制得的产品纯度高(纯度可以达到98.5％以上，Z式异构体降至0.1％以下)，适合于工业化生产。本专利技术提供了一种GFT505中间体I的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物II与叔丁醇碱金属盐进行异构化反应得到GFT505中间体I即可；所述的化合物II是双键的Z/E混合物，所述的GFT505中间体I为E式化合物；所述的双键的Z/E混合物是指Z式产物占混合物总质量的0.1％～99.0％(包括0.1％，包括99.0％)；所述的E式化合物是指E式化合物的含量达到99.0％以上(包括99.0％)；在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的有机溶剂优选质子性溶剂、极性非质子有机溶剂或非极性溶剂，进一步优选非极性溶剂。所述的质子性溶剂优选C1～C4醇类溶剂；所述的C1～C4醇类溶剂优选叔丁醇。所述极性非质子有机溶剂优选C1～C4腈类溶剂、C1～C6酮类溶剂、C1～C4酰胺类溶剂和C1～C4砜类溶剂中的一种或多种。所述的C1～C4腈类溶剂优选乙腈。所述的C1～C6酮类溶剂优选丙酮和/或甲基异丁基酮。所述的C1～C4酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的C1～C4砜类溶剂优选二甲基亚砜。所述非极性溶剂优选芳香烃类溶剂；所述的芳香烃类溶剂优选甲苯。在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物II的质量比值优选1～100，进一步优选2～10，例如2、3.5、4.9、8或20。在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的叔丁醇碱金属盐优选叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇锂中的一种或多种。在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的叔丁醇碱金属盐与所述的化合物II的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.3～5，例如1.3、1.5、2.5、3或5。在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的顺反异构化反应的温度优选30℃～100℃；进一步优选40℃～100℃；例如40℃～50℃、50℃～60℃、60℃～70℃、70℃～80℃或90℃～100℃。在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的顺反异构化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法进行监测，一般以Z式化合物II基本消失时为反应的终点，所述的顺反异构化反应的时间优选1小时～10小时，例如1小时～2小时、2小时、3小时～4小时、4小时～5小时或9小时～10小时。所述的制备GFT505中间体I的反应优选采用以下步骤：10℃～20℃下，向化合物II与有机溶剂形成的混合物中加入叔丁醇碱金属盐，升温至30℃～100℃(例如40℃～50℃、50℃～60℃、60℃～70℃或70℃～80℃)，进行顺反异构化反应得到所述的GFT505中间体I即可。所述的制备GFT505中间体I的反应优选采用以下后处理步骤：反应结束后，加水、萃取、有机相洗涤、除去溶剂，再加入醇类溶剂，降温至0～10℃，分离、干燥，得到所述的GFT505中间体I。所述的萃取、洗涤、除去溶剂、分离和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的醇类溶剂优选甲醇。所述的萃取采用的溶剂可以为酯类溶剂，所述的酯类溶剂可以为乙酸异丙酯。所述的洗涤优选用水和/或氯化钠水溶液洗涤，所述的氯化钠溶液的质量浓度优选1％～50％，进一步优选5％～30％，例如10％，所述的质量浓度是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比。所述的分离优选采用离心分离或过滤。所述的干燥优选真空干燥，所述的真空干燥的温度优选40℃～50℃；所述的真空干燥的压强优选-0.08MPa～-0.1MPa；所述的真空干燥的时间优选5小时～24小时，例如12小时。本专利技术还提供了GFT505III的制备方法，其包括以下步骤：按照上述方法制得GFT505中间体I之后，再在有机溶剂中，酸存在的条件下，进行水解反应，得到GFT505III即可；所述的GFT505III的制备方法可以为本领域中该类水解反应的常规方法，本专利技术中特别优选以下反应条件：在所述的制备GFT505III的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。在所述的制备GFT505III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的GFT505中间体I的质量比值优选1～100，进一步优选2～10，例如10.1或10.2。在所述的制备GFT505III的制备方法中，所述的酸优选有机酸；所述的有机酸优选三氟乙酸。在所述的制备GFT505III的制备方法中，所述的酸与所述的GFT505中间体I的摩尔比值优选5～20，进一步优选8～15，例如10.4。在所述的制备GFT505III的制备方法中，所述的水解反应的温度优选0℃～50℃，进一步优选20℃～30℃。在所述的制备GFT505III的制备方法中，所述的水解反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法进行监测，一般以GFT505中间体I基本消失时为反应的终点，所述的水解反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～8小时，例如5小时～6小时。所述的制备GFT505III的制备方法优选采用以下步骤：20℃～30℃下，向GFT505中间体I与本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种GFT505中间体I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物II与叔丁醇碱金属盐进行异构化反应得到GFT505中间体I即可；所述的化合物II是双键的Z/E混合物，所述的GFT505中间体I为E式化合物；所述的双键的Z/E混合物是指Z式产物占混合物总质量的0.1％～99.0％，包括0.1％，包括99.0％；所述的E式化合物是指E式化合物的含量达到99.0％以上，包括99.0％；

【技术特征摘要】
1.一种GFT505中间体I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物II与叔丁醇碱金属盐进行异构化反应得到GFT505中间体I即可；所述的化合物II是双键的Z/E混合物，所述的GFT505中间体I为E式化合物；所述的双键的Z/E混合物是指Z式产物占混合物总质量的0.1％～99.0％，包括0.1％，包括99.0％；所述的E式化合物是指E式化合物的含量达到99.0％以上，包括99.0％；2.如权利要求1所述的GFT505中间体I的制备方法，其特征在于：在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的有机溶剂为质子性溶剂、极性非质子有机溶剂或非极性溶剂；和/或，在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物II的质量比值为1～100；和/或，在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的叔丁醇碱金属盐为叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇锂中的一种或多种；和/或，在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的叔丁醇碱金属盐与所述的化合物II的摩尔比值为1～5；和/或，在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的顺反异构化反应的温度为30℃～100℃；和/或，在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的顺反异构化反应的时间为1小时～10小时。3.如权利要求2所述的GFT505中间体I的制备方法，其特征在于：所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的质子性溶剂为C1～C4醇类溶剂；和/或，所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述极性非质子有机溶剂为C1～C4腈类溶剂、C1～C6酮类溶剂、C1～C4酰胺类溶剂和C1～C4砜类溶剂中的一种或多种；和/或，所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述非极性溶剂为芳香烃类溶剂；和/或，在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物II的质量比值为2～10；和/或，在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的叔丁醇碱金属盐与所述的化合物II的摩尔比值为1.3～5；和/或，在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的顺反异构化反应的温度为40℃～100℃；和/或，在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的顺反异构化反应的时间为1小时～2小时、2小时、3小时～4小时、4小时～5小时或9小时～10小时。4.如权利要求3所述的GFT505中间体I的制备方法，其特征在于：所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的C1～C4醇类溶剂为叔丁醇；和/或，所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的C1～C4腈类溶剂为乙腈；和/或，所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的C1～C6酮类溶剂为丙酮和/或甲基异丁基酮；和/或，所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的C1～C4酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；和/或，所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的C1～C4砜类溶剂为二甲基亚砜；和/或，所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的芳香烃类溶剂为甲苯；和/或，所述的制备GFT505中间体I的反应中，在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物II的质量比值为2、3.5、4.9、8或20；和/或，在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的叔丁醇碱金属盐与所述的化合物II的摩尔比值为1.3、1.5、2.5、3或5；和/或，在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的顺反异构化反应的温度为40℃～50℃、50℃～60℃、60℃～70℃、70℃～80℃或90℃～100℃。5.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：应述欢，皮红军，陈健，邹宝勤，何淼，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31