一种五羟色胺转运体显像剂[18F]‑FPBM的标记方法技术

本发明专利技术涉及一种五羟色胺转运体显像剂[18F]‑FPBM的标记方法。该标记方法，包括如下步骤：2‑叔丁氧羰基胺基苯‑(2‑(N，N‑二甲基)‑4‑(3‑对甲苯磺酰基丙基醚)‑苯)硫醚与[18F]KF/K222在无水极性非质子性溶剂中反应，然后用盐酸脱保护，即得[18F]‑FPBM粗品的反应液。该标记方法首次以2‑叔丁氧羰基胺基苯‑(2‑(N，N‑二甲基)‑4‑(3‑对甲苯磺酰基丙基醚)‑苯)硫醚为原料，实现了一步标记反应制备[18F]‑FPBM，反应步骤较简便，提高了合成的效率，使得反应时间大大缩短，只需40‑50min即可完成；不经衰变校正的产率高于30％，放射性化学产率较高。

A method of five markers of serotonin transporter imaging agent [18F] FPBM

The invention relates to a method for marking five serotonin transporter imaging agent [18F] FPBM. The labeling method, which comprises the following steps: 2 t-Boc amino benzene (2 (N, N two methyl 4 (3) p-tolylsulfonyl propyl ether) benzene) sulfide and [18F]KF/K222 in anhydrous polar aprotic solvent in the reaction with hydrochloric acid, then deprotection that is, the reaction solution 18F] [FPBM crude. The labeling method for the first time in 2 t-Boc amino benzene (2 (N, N two methyl 4 (3) p-tolylsulfonyl propyl ether) benzene sulfide) as raw materials, to achieve a step of labeling reaction for preparation of [18F] FPBM, reaction steps are simple and convenient to improve the synthesis efficiency, which greatly shorten the reaction time, only 40 50min can be completed without decay correction; the yield is higher than 30%, radioactive chemical yield.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于放射性标记
，具体涉及一种五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法。
技术介绍
血清素(又称5-羟色胺，简称为5-HT)既是一种血管收缩剂，也是一种神经递质，可提高血管的通透性，引起毛细血管扩张及非血管性平滑肌的收缩。血清素广泛存在于哺乳动物的脑组织和肠组织中，由松果体及血小板产生，与血压异常、偏头痛、心理障碍、呼吸系统疾病和冠心病等方面的病理现象均有关，因此，血清素显效药及拮抗药可用于上述某些病症的治疗，同时，由于血清素还参与中枢神经系统的多种重要调节作用，对机体的睡眠、食欲、记忆、学习能力、体温调节以及心情等均有影响，因此，有时也具有不良的副作用。目前，普遍认为神经突触间隙中的血清素水平异常偏低与精神失常类疾病(如焦虑症、精神分裂症等)有直接关系，因而寻找能够表征血清素含量的显像剂有重要的临床价值。这类显像剂不仅可以帮助判断疗效、建立有效的治疗方法，还可以在基础研究领域帮助我们更好的认识各种相关疾病的病理以及与血清素相关的神经的作用机制。血清素转运体，又称五羟色胺转运体，简称为5清素转运或SERT，对突触间隙中的血清素含量起着重要调节作用，它通过对血清素的重摄取来调节血清素的含量，因而通过检测各脑区的五羟色胺转运体的密度及分布情况可以了解突触间隙中血清素的含量及其在各组织中的分布情况。PET显像作为一种先进的影像学技术，可从代谢方面和分子水平揭示疾病的发生和发展过程，临床上已广泛用于肿瘤的诊断、分级、分期、疗效诊断等，对于在活体水平研究生命物质的代谢、受体的分布和功能、基因调控的变化等均有重要意义。因此，五羟色胺转运体的密度及分布情况也可采用PET显像技术进行测定。PET显像离不开正电子核素标记的PET药物，在过去的十多年中，以血清素转运体为靶点的相关显像剂的研究取得了较大的进展，尤其在一类二芳基硫醚化合物的研究中，开发出了一系列可用于临床的化合物。2007年，美国宾夕法尼亚大学kung教授报道了化合物[18F]-FPBM，该化合物对五羟色胺转运体具有高亲和性(Ki＝0.27羟色胺转运体具)和选择性(SERT/NET和SERT/DAT分别为12.4/DAT和2994/)，有希望作为五羟色胺转运体显像剂。文献中报道的[18F]-FPBM的标记方法是以化合物4为标记前体，通过亲核氟化、亚锡还原的两步反应得到目标化合物，其合成路线如下：由于该方法涉及到硝基的还原，需使用浓硫酸和氯化亚锡在加热下还原硝基，浓盐酸易挥发，且还原后用氢氧化钠中和产生大量的盐以及反应液中残留大量有毒的氯化亚锡，这给后续HPLC制备分离纯化带来困难，获得最终产品后还需检测有毒物氯化亚锡残留量，操作复杂，反应条件苛刻，后处理繁杂，无法方便的实现自动化合成，且标记产率低(10％)。为解决上述问题，中国专利文献CN102516141A公开了五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，其合成路线如下：上述方法虽然避免了硝基还原反应的步骤，但需先合成1-氟(18F)-3-对甲苯磺酰基丙烷，经过提纯后，再将该提纯后1-氟(18F)-3-对甲苯磺酰基丙烷与2-氨基苯-(2-(N，N-二甲基)-4羟基)-苯)硫醚反应获得粗产物[18F]-FPBM。该工艺中，在放射标记元素经过两次标记反应后得到产物[18F]-FPBM，放射标记元素经过两步标记反应，每步皆有损失，导致整体标记率降低，不仅反应步骤复杂，而且放射性产率较低。
技术实现思路
本专利技术要解决的第一个技术问题是现有的五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法反应步骤复杂，本专利技术要解决的第二个技术问题是现有的五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法制备的[18F]-FPBM的放射性产率较低。为解决上述技术问题，本专利技术提供一种反应步骤较简便、且放射性产率较高的五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法。本专利技术提供一种五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，反应方程式如下：包括如下步骤：2-叔丁氧羰基胺基苯-(2-(N，N-二甲基)-4-(3-对甲苯磺酰基丙基醚)-苯)硫醚与[18F]KF/K222在无水极性非质子性溶剂中反应，反应完成后用盐酸脱保护，即得[18F]-FPBM粗品的反应液。优选地，本专利技术上述五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，反应温度为95～110℃。进一步优选地，本专利技术上述五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，2-叔丁氧羰基胺基苯-(2-(N，N-二甲基)-4-(3-对甲苯磺酰基丙基醚)-苯)硫醚的用量为4～6mg。进一步优选地，本专利技术上述五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，反应时间为10～20min。进一步优选地，本专利技术上述五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，所述极性非质子性溶剂为乙腈，所述盐酸的浓度为0.5～1.5mol/L，所述脱保护的温度为105～115℃。进一步优选地，本专利技术上述五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，包括如下步骤：在95℃下，4mg2-叔丁氧羰基胺基苯-(2-(N，N-二甲基)-4-(3-对甲苯磺酰基丙基醚)-苯)硫醚与[18F]KF/K222在无水乙腈中反应10min，反应完成后用1mol/L盐酸110℃脱保护，即得[18F]-FPBM粗品的反应液。进一步优选地，本专利技术上述五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，[18F]KF/K222按照以下方法制备而成：取0.83mL乙腈与0.17mL水混合，加入11mgK222及2mgK2CO3，混合均匀，作为淋洗液待用；用上述淋洗液将吸附于4-(4-甲基吡啶)吡啶阴离子交换树脂柱的18F-淋洗下来，所得的溶液在110℃下油浴、氮气流下蒸干，蒸干后加入无水乙腈，继续蒸干溶剂，即得。进一步优选地，本专利技术上述五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，还包括用碱对所述[18F]-FPBM粗品的反应液进行中和的步骤。进一步优选地，本专利技术上述五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，所述碱为0.5～1.5mol/LNaOH溶液。进一步优选地，本专利技术上述五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，在所述中和的步骤后，还包括用HPLC进行分离纯化的步骤。进一步优选地，本专利技术上述五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，所述分离纯化的步骤具体为：以5μm、25cm×10mm的Chrom-matrixC18色谱柱为色谱柱，以含有0.1％TFA的水为流动相为A，以乙腈为流动相B，A：B的体积比为40：60进行洗脱，流速为3mL/min，检测波长为254nm，进样，HPLC检测，根据标准对照品[19F]-FPBM的紫外峰保留时间，收集洗脱液，氮气吹拂下，加热浓缩，即得。本专利技术的上述技术方案，相比现有技术具有以下优点：(1)本专利技术所述五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，首次以2-叔丁氧羰基胺基苯-(2-(N，N-二甲基)-4-(3-对甲苯磺酰基丙基醚)-苯)硫醚为原料，将其与[18F]KF/K222在无水极性非质子性溶剂中反应，反应完成后用盐酸脱保护，即得[18F]-FPBM粗品的反应液，实现本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种五羟色胺转运体显像剂[18F]‑FPBM的标记方法，其特征在于，包括如下步骤：2‑叔丁氧羰基胺基苯‑(2‑(N，N‑二甲基)‑4‑(3‑对甲苯磺酰基丙基醚)‑苯)硫醚与[18F]KF/K222在无水极性非质子性溶剂中反应，反应完成后用盐酸脱保护，即得[18F]‑FPBM粗品的反应液。

【技术特征摘要】
1.一种五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，其特征在于，包括如下步骤：2-叔丁氧羰基胺基苯-(2-(N，N-二甲基)-4-(3-对甲苯磺酰基丙基醚)-苯)硫醚与[18F]KF/K222在无水极性非质子性溶剂中反应，反应完成后用盐酸脱保护，即得[18F]-FPBM粗品的反应液。2.根据权利要求1所述的五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，其特征在于，反应温度为95～110℃，反应时间为10～20min。3.根据权利要求1或2所述的五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，其特征在于，2-叔丁氧羰基胺基苯-(2-(N，N-二甲基)-4-(3-对甲苯磺酰基丙基醚)-苯)硫醚的用量为4～6mg。4.根据权利要求1-3任一项所述的五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，其特征在于，[18F]KF/K222按照以下方法制备而成：取0.83mL乙腈与0.17mL水混合，加入11mgK222及2mgK2CO3，混合均匀，作为淋洗液待用；用上述淋洗液将吸附于4-(4-甲基吡啶)吡啶阴离子交换树脂柱的18F-淋洗下来，所得的溶液在110℃下油浴、氮气流下蒸干，蒸干后加入无水乙腈，继续蒸干溶剂，即得。5.根据权利要求1-4任一项所述的五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，其特征在于，所述极性非质子性溶剂为乙腈，所述盐酸的浓度为0.5～1.5mol/L，所述脱保护的温度为105～11...

【专利技术属性】
技术研发人员：虞善友，徐超，刘学文，张姣，李新平，
申请(专利权)人：米度南京生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32