本发明专利技术提供一种如式Ⅰ的化合物及其在与５－ＨＴ６受体有关的或受５－ＨＴ６受体影响的中枢神经系统（ＣＮＳ）病症的治疗处理中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在人类和动物的许多生理与行为功能上扮演着重要角色。这些功能由分布于全身的各种5-HT受体调节。目前已经克隆出大约15种不同的人5-HT受体亚型，其中许多在人类中具有明确的作用。最近识别出来的5-HT受体亚型之一是5-HT6受体，1993年5-HT6受体首次从大鼠组织克隆(Monsma，F.J.；Shen，Y；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.Molecular Pharmacology 1993，43，320-327)，随后从人组织中克隆(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.Journal ofNeurochemistry 1996，66，47-56)。5-HT6受体是阳性偶联至腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C.Biochemical Biophysical Research Communications 1993，193，268-276)。在大鼠和人类中发现，5-HT6受体几乎独占中枢神经系统(CNS)区域。使用mRNA在大鼠大脑中进行的5-HT6受体的原位杂化研究表明在5-HT投影的区域中的主要定位，包括纹状体、伏隔核、嗅结节和海马结构(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.Neuroscience 1995，64，1105-1111)。基于直接效应和来自现有科学研究的指示，5-HT6受体对人类具有许多潜在的治疗用途。这些研究包括受体的定位、具有已知活体内活性的受体的亲和性和至今进行的各种动物研究。5-HT6受体功能的调节剂的一种潜在治疗用途是增强诸如阿尔茨海默氏病的人类疾病中的认知和记忆力。在前脑的重要结构(包括侧尾壳核、海马、伏隔核和皮层)中发现的高含量的受体暗示受体在记忆和认知方面的作用，因为已知这些区域在记忆方面起着关键作用(Gerard，C；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；El Mestikawy，S.Brain Research，1997，746，207-219)。已知5-HT6受体配体增强胆碱能神经传导的能力也支持所述潜在的认知用途(Bentley，J.C；Boursson，A.；Boess，F.G；Kone，F.C；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.BritishJournal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。研究发现，已知的5-HT6选择性拮抗剂显著增加额叶皮层中谷氨酸盐和天冬氨酸盐的含量，而不增加去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT的含量。所述对在记忆和认知中所涉及到的已知的神经化学物质的选择性提高强烈表明5-HT6配体在认知中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.BritishJournal of Pharmacology，2000，130(1)，23-26)。用已知的选择性5-HT6拮抗剂对动物进行的记忆和学习研究中发现了一些积极效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Society of Neuroscience，Abstracts 2000，26，680)。5-HT6配体的相关潜在治疗用途是治疗儿童和成年人中的注意力缺陷障碍(ADD，也称为注意力缺陷多动障碍或ADHD)。因为5-HT6拮抗剂看似增加黑质纹状体多巴胺通路的活性并且因为ADHD与侧尾中的异常性相联系(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.Journal of Neuroscience 1998，18(15)，5901-5907)，所以5-HT6拮抗剂可能会减轻注意力缺陷障碍。调查具有已知治疗效用的各种CNS配体或一极其相似结构对已知药物的亲和性的早期研究暗示5-HT6配体在治疗精神分裂症和抑郁症中的作用。例如，氯氮平(clozapine，一种有效的临床抗精神病药)对5-HT6受体亚型具有高亲和性。同样，数种临床抗抑郁药对受体也具有高亲和性并且充当此部位的拮抗剂(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000，40，319-334)。此外，近来在大鼠中的活体内研究表明，5-HT6调节剂可用于治疗运动障碍，包括癫痫症(Stean，T.； Routledge，C；Upton，N.British Journal of Pharmacology 1999，127Proc.Supplement 131P and Routledge，C；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.BritishJournal of Pharmacology 2000，130(7)，1606-1612)。总之，以上研究强烈暗示化合物5-HT6受体调节剂，即配体，可用于以下治疗治疗与记忆力、认知和学习缺陷相关的疾病，如阿尔茨海默氏病和注意力缺陷障碍；治疗人格障碍，如精神分裂症；治疗行为异常，例如焦虑症、抑郁症和强迫性障碍；治疗运动障碍，如帕金森氏病和癫痫症；治疗与神经变性相关的疾病，如中风或头部创伤；或与药物成瘾(包括尼古丁、酒精和其它成瘾物质)截断相关病症。因此，本专利技术的一个目标是提供可用作治疗与5-HT6受体有关的或受5-HT6受体影响的各种中枢神经系统病症的治疗剂的化合物。本专利技术的另一个目标是提供可用于治疗与5-HT6受体有关的或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的治疗方法和医药组合物。本专利技术的特征在于所提供的化合物还可以用于进一步研究和阐明5-HT6受体。
技术实现思路
本专利技术提供一种式I化合物 其中X为CR6R7、O或S；n为1或2的整数；R1为H、卤素、CN、CHO、OR9或各自视情况经取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R2为视情况经取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基，或者为视情况经取代的8到13元的双环或三环系统，所述双环或三环系统在桥头具有N原子并且视情况含有另外选自N、O或S的1、2或3个杂原子；限制条件为，当X是CH2时，R2必须不是4-甲基苯基；R3为H、卤素、CN、OR19、OCO2R10、CO2R11、CONR12R13、SOxR14、NR15R16、COR17或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；R4和本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物＊＊＊（Ⅰ）其中Ｘ为ＣＲ↓［６］Ｒ↓［７］、Ｏ或Ｓ；ｎ为１或２的整数；Ｒ↓［１］为Ｈ、卤素、ＣＮ、ＣＨＯ、ＯＲ↓［９］或各自视情况经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、芳基或杂芳基； Ｒ↓［２］为视情况经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、芳基或杂芳基，或者为视情况经取代的８到１３元的双环或三环系统，所述双环或三环系统在桥头具有Ｎ原子并且视情况含有另外选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的１、２或３个杂原子； 限制条件为，当Ｘ是ＣＨ↓［２］时，Ｒ↓［２］必须不是４－甲基苯基；Ｒ↓［３］为Ｈ、卤素、ＣＮ、ＯＲ↓［１９］、ＯＣＯ↓［２］Ｒ↓［１０］、ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１１］、ＣＯＮＲ↓［１２］Ｒ↓［１３］、ＳＯ↓［ｘ］Ｒ↓［１４］、ＮＲ↓［１ ５］Ｒ↓［１６］、ＣＯＲ↓［１７］或各自视情况经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、芳基或杂芳基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］分别独立地为Ｈ或各自视情况经 取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或者Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］可与它们所连接的原子一起形成视情况经取代的５到７元环，所述５到７元环视情况含有另一选自Ｏ、Ｎ或Ｓ的杂原子；Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］分别独立地为Ｈ或视情况经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１４］、Ｒ↓［１７］、Ｒ↓［１８］和Ｒ↓［１９］分别独立地为Ｈ 或各自视情况经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］分别独立地为Ｈ或视情况经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ６］烷基；或者Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］可与它们所连接的原子一起形成５到７元环，所述５到７元环视情况含有另一个选自Ｏ、ＮＲ↓［１８］或ＳＯ↓［ｍ］的杂原子；Ｒ↓［１５］和Ｒ↓［１６］分别独立地为Ｈ或视情况经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４ ］烷基；或者Ｒ↓［１５］和Ｒ↓［１６］可与它们所连接的原子一起形成５到７元环，所述５到７元环视情况含有另一个选自Ｏ、ＮＲ↓［１...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：德里克塞西尔科尔，马格达阿瑟兰，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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