含有式（Ⅰ）化合物作为活性成分的ＣＲＦ拮抗剂，其中Ａ环是可被取代的５－６元单环；Ｂ环是可以含有其它１－２个杂原子并且被其它取代基取代的５－７元不饱和单环杂环；Ｗ↑［１］和Ｗ↑［２］是碳原子或氮原子；Ｚ是ＮＲ↑［３］、氧原子、可被氧化的硫原子或者ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］；Ｒ↑［１］是可被取代的烷基、链烯基或炔基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［６］、ＣＯＲ↑［７］、或者可被取代的环状基团；Ｒ↑［２］是可被取代的不饱和环状基团。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂，一种新颖的二环杂环化合物(bi-heterocyclic ring compound)、其盐、其N-氧化物、其溶剂化物或其前药，以及含有它们作为活性组分的药物。更具体地说，本专利技术涉及含有式(I)化合物作为活性成分的促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂(I) 其中所有符号如下文中定义；以及式(I-A)的新二环杂环化合物 其中所有符号如下文中定义；其盐、其N-氧化物、其溶剂化物或其前药，以及含有它们作为活性成分的药物。
技术介绍
促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是一种含有41个氨基酸残基的肽，它在1981年从羊下丘脑(ovine hypothalamic)中分离出来。CRF被认为是从下丘脑释放的，并控制着促肾上腺皮质激素(ACTH)从脑下垂体分泌。ACTH是由刺激CRF而释放的，ACTH刺激从肾上腺皮质中分泌出皮质醇，并与生殖、生长、胃肠功能、炎症、免疫系统、神经系统等的全身作用(systemic action)相关。因此，CRF被相信具有作为这些功能的调节剂的作用。鉴于此，CRF与中枢神经系统疾病或神经精神障碍之间的关系已引起广泛注意。另一方面，抑郁患者和焦虑障碍患者越来越多，同时伴有轻微疾病的抑郁患者数量最近也在增加。此外，老年患者在抑郁患者中占大部分。在这样的情形下，为了尽早表现出效果以及对副作用的考虑，越来越希望获得可以方便使用的精神病和神经病治疗方法。目前，为了治疗精神病和神经病，使用例如三环抗抑郁剂、四环抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(serotonin andnoradrenaline reuptake inhibitors，SNRI)、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)等作为抗抑郁药。然而，其治疗效果并不理想；需要长时间才能显示出疗效；出现副作用例如困倦、口干和便秘以及排尿时感觉困难等。作为抗焦虑药，使用例如苯并二氮杂类抗焦虑药、噻吩并二氮杂类抗焦虑药、非苯并二氮杂类抗焦虑药等。然而，其治疗效果同样也不理想；出现副作用例如智力活动功能降低和集中力和注意力降低、困倦、眩晕(stagger)、头晕、头痛、健忘等。预期可以使用具有CRF拮抗剂活性的化合物治疗抑郁和焦虑症。例如在WO 02/53565小册子中描述了式(A)化合物 其中XA和YA各自独立地是碳或氮，但二者不同时为氮；WA是碳或氮；UA和ZA各自独立地是CR2A、NR13A、氮、氧、硫、C＝O或C＝S； 是单键或双键； 是C4-6碳环或者含有至少一个氮、氧和硫的4-6元杂环，所述环未被取代或者被1-3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素原子和CF3中的取代基取代；R1A是(i)未被取代或者被1-5个R14A取代的C1-8烷基，(ii)未被取代或者被1-5个R14A取代的C2-8链烯基，(iii)未被取代或者被1-5个R14A取代的C2-8炔基，(iv)NR4AR5A，(v)OR6A，(vi)SH，(vii)S(O)nR7A，(viii)COR6A，(ix)COOR6A，(x)CONR4AR5A，(xi)NR8ACOR6aA，(xii)NR8ACOOR6A，(xiii)NR8ACONR4AR5A，(xiv)未被取代的或者被1-5个R15A取代的C3-15单环碳环或二环碳环，(xv)未被取代的或者被1-5个R15A取代的含有1-4个氮、1-2个氧和/或1-2个硫的3-15元单环杂环或二环杂环；R3A是(i)被1-5个R16A取代的C5-10单环碳环或二环碳环或者(ii)被1-5个R16A取代的含有1-4个氮、1-2个氧和/或1-2个硫的5-10元单环杂环或二环杂环。另一方面，对于二环杂环化合物，例如WO 97/11946小册子中描述了作为止痛药的式(B)化合物 其中R11B是氢、低级烷基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、可被低级烷基或苯硫基取代的苯基、N-低级烷基吡咯基或吡嗪基；R12B是氢，卤素原子，苯基，可被选自卤素原子、苯硫基和三氟甲基以及硝基中的取代基取代的苯基，或者被低级烷氧基和苯硫基取代的苯基；R13B是氢、可被氧代(oxo)取代的低级烷基、乙二氧基(ethylenedixoy)、低级烷酰氧基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、卤素或噻吩基、低级链烯基、环烷基、苯基、呋喃基或噻吩基，它们可被1-3个低级烷基、卤素和低级烷氧基取代；R14B是氢、羧基、低级烷氧羰基、硝基、卤素原子或被低级烷氧羰基取代的低级烷基或者羧酸的碱金属盐残基；或者R13B和R14B一起可以形成低级亚烷基；R15B是氢、碱金属原子、低级烷基、可被1-3个低级烷基和低级烷氧基取代的苯基、吡啶基、喹啉基或者异喹啉基，它们可被低级烷基或卤素取代；AB是键或低级亚烷基。在WO 01/32632小册子中，描述了作为mGluR1拮抗剂的式(C)化合物 其中X1C是O或NH；LC是键或任选被O、S、SO、SO2或NH隔断的C1-6亚烷基且在该亚烷基的碳上任选被氟、羟基、C1-4烷氧基或氧代取代；R1C是未被取代的或被取代的碳环或杂环；R2C是氢、卤素原子、羧基、氰基、SCH2CH、或X2C-R5C，其中X2C是键、O、S、SO、SO2或NH，R5C是C1-8烷基、C3-10环烷基、卤代(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、二羟基(C1-6)烷基、苯基或苯基(C1-4)烷基，其中苯基未被取代或者被1或2个独立选自卤素原子、C1-4烷基和C1-4烷氧基等中的取代基取代；R3C和R4C各自独立地是C1-4烷基或者和与其相连的碳原子一起形成未被取代或被取代的碳环或杂环。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种可方便处理的药剂，同时这种药剂在精神病和神经病(psychiatric and neurologic disorder)、外周器官疾病等的预防和/或治疗中具有强有力的预防和/或治疗效果。为了解决上述问题，本专利技术人通过潜心研究，结果发现下述的二环杂环可以实现上述目的。本专利技术涉及下述方面1.一种CRF拮抗剂，所述CRF拮抗剂含有式(I)所示化合物、其盐、其N-氧化物、其溶剂化物或其前药作为活性成分 其中环A表示5-或6-元单环，其可被1-3个选自下述的取代基取代卤素原子，CF3，OCF3，羟基，巯基，羧基，(C1-6烷氧基)羰基，氨甲酰基，硝基，氰基，氧代，以及各自可被1-3个选自卤素原子、CF3和羟基中的取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；环B表示5-至7-元单环不饱和杂环，其可含有除氮原子、W1和W2之外的1或2个选自氮原子、氧原子和/或可被氧化的硫原子中的杂原子，且所述5-至7-元单环不饱和杂环可以进一步被取代；W1和W2各自独立地表示碳原子或氮原子；Z表示-NR3-，其中R3表示氢原子，各自可被取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，-CO-(可被取代的C1-6烷基)，-SO2-(可被取代的C1-6烷基)，氧原子，可被氧化的硫原子，或者-CR4R5-，其中R4和R5各自独立地表示氢原子或者各自可被取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，或者R4和R5可以一起表示(i)氧代，(ii)C2-5烷撑基(alkyle本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种ＣＲＦ拮抗剂，所述ＣＲＦ拮抗剂含有式（Ⅰ）所示化合物、其盐、其Ｎ－氧化物、其溶剂化物或其前药作为活性成分：＊＊＊（Ⅰ）其中环Ａ表示５－或６－元单环，其可被１－３个选自下述的取代基取代：卤素原子，ＣＦ↓［３］，ＯＣＦ↓ ［３］，羟基，巯基，羧基，（Ｃ１－６烷氧基）羰基，氨甲酰基，硝基，氰基，氧代，以及各自可被１－３个选自卤素原子、ＣＦ↓［３］和羟基中的取代基取代的Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６链烯基、Ｃ２－６炔基、Ｃ１－６烷氧基或Ｃ１－６烷硫基；环Ｂ表示５ －至７－元单环不饱和杂环，其可含有除氮原子、Ｗ↑［１］和Ｗ↑［２］之外的１或２个选自氮原子、氧原子和／或可被氧化的硫原子中的杂原子，且所述５－至７－元单环不饱和杂环可以进一步被取代；Ｗ↑［１］和Ｗ↑［２］各自独立地表示碳原子或氮原子 ；Ｚ表示－ＮＲ↑［３］－，其中Ｒ↑［３］表示氢原子，各自可被取代的Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６链烯基或Ｃ２－６炔基，－ＣＯ－（可被取代的Ｃ１－６烷基），－ＳＯ↓［２］－（可被取代的Ｃ１－６烷基），氧原子，可被氧化的硫原子，或者－ＣＲ↑［４ ］Ｒ↑［５］－，其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立地表示氢原子或者各自可被取代的Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６链烯基或Ｃ２－６炔基，或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可以一起表示（ｉ）氧代，（ｉｉ）Ｃ２－５烷撑基，其中一个碳原子可被１个氧原子、氮原子或可被氧化的硫原子取代，其中所述Ｃ２－５烷撑基可被一个或多个取代基取代，或者（ｉｉｉ）可被取代的Ｃ１－６烷叉基；Ｒ↑［１］表示：（ｉ）各自可被取代的Ｃ１－１５烷基、Ｃ２－１５链烯基或Ｃ２－１５炔基，（ｉｉ）可被保护的氨基， （ｉｉｉ）可被保护的羟基，（ｉｖ）可被保护的巯基，（ｖ）－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［６］，其中ｎ表示１或２，且Ｒ↑［６］表示（ａ）各自可被取代的Ｃ１－１５烷基、Ｃ２－１５链烯基或Ｃ２－１５炔基或者（ｂ）可被取代的环状基团 ，（ｖｉ）－ＣＯＲ↑［７］，其中Ｒ↑［７］表示（ａ）氢原子，（ｂ）各自可被取代的Ｃ１－１５烷基、Ｃ２－１５链烯基或Ｃ２－１５炔基，（ｃ）可被保护的羟基，（ｄ）可被保护的氨基，或者（ｅ）可被取代的环状基团，或者（ｖｉｉ）可被取 代的环状基团；Ｒ↑［２］表示可被取代的不饱和环状基团，其中所述取代基可以与Ｒ↑［３］一起形成可被取代的Ｃ２－５烷撑基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：中井久郎，斋藤哲二，小柜彻夫，源智秋，吉田真幸，岸昭宏，胜又清至，片山英夫，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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