经取代的双环喹唑啉-4-基胺衍生物制造技术

本发明专利技术提供经取代的双环喹唑啉－４－基胺衍生物。此等化合物为用于调节体内或体外之特定受体活性的配位体，特别用于治疗与人类、陪伴动物及家畜的病理受体活化作用相关的状况。本发明专利技术亦提供使用此等化合物医药组合物及方法以治疗此等病症，及使用此等配位体供受体定位研究的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于具有用的医药性质的经取代的双环喹唑啉-4-基胺衍生物，本专利技术进一步关于此等化合物用于治疗与辣椒素受体活化作用相关的病症、用于辨识与辣椒素受体结合的其它药剂，及作为检测与定位辣椒素受体的探针。先前技术痛觉或伤害性刺激，是由称为「伤害性受体」(nociceptor)的一群特定感觉神经元的神经末梢所媒介。各式各样物理及化学刺激诱发哺乳动物此等神经元的活化，导致辨识潜在伤害刺激。但是，伤害性受体的不适当或过度的活化，会产生引致衰弱的急性或慢性疼痛。神经病理性疼痛包含缺乏刺激的疼痛讯息传递，典型地是由对神经系统的伤害所引起。多数情形下，此等疼痛的发生，视为是因初始伤害末梢系统(例如，经由直接伤害或全身性疾病)后，引发末梢及中枢神经系统的敏化作用。神经病理性疼痛典型地为灼热、刺痛且强度不退，有时比诱发疼痛的初始伤害或疾病过程更会引致衰弱。神经性疼痛的现行疗法大多效果不彰。鸦片剂，例如吗啡，为具效力的止痛剂，但由于例如身体上的成瘾与戒断性质、以及压抑呼吸、情绪变化、与伴随便秘的小肠蠕动降低、噁心、呕吐、及内分泌与自律神经系统失调等不利副作用而使其有效性受限。此外，神经病理性疼痛对习知鸦片剂止痛疗法常没有反应或只有部分反应。使用N-甲基-D-天门冬胺酸盐拮抗剂克他命(ketamine)或α(2)-肾上腺素促效剂氯压啶(clonidine)的疗法可降低急性或慢性疼痛，使鸦片剂用量得以减少，但此等制剂由于副作用常令人很难忍受。使用辣椒素的局部疗法已用来治疗包括神经病理性疼痛的慢性与急性疼痛。辣椒素为衍生自茄科植物(包括呛辣红椒)的辛辣物质，对传达疼痛的小直径传入神经纤维(A-Δ与C纤维)咸信具有选择性作用。对辣椒素的反应特征为持续活化末梢组织中的伤害性受体，最终使末梢伤害性受体对一个或多个刺激去敏化。从动物研究得知，辣椒素似乎藉由打开钙与钠的阳离子选择信道而触发C纤维细胞膜的去极化作用。享有与辣椒素相同类香草醇(vanilloid)基团的结构类似物亦引起类似的反应。一种此等类似物为树胶脂毒素(resiniferatoxin，RTX)，是大戟属(Euphorbia)植物的天然产物。类香草醇受体(VR)一词是用来叙述辣椒素与此等相关刺激化合物在神经元细胞膜的识别部位。辣椒素反应受到另一辣椒素类似物例如，辣椒氮呯(capazepine)的竞争性抑制(因而受到拮抗)，亦受到非选择性阳离子信道封阻剂钌红的抑制。此等拮抗剂仅以适度亲和力与VR结合(通常Ki值不低于140μM)。自背根神经节细胞选殖的大鼠及人类类香草醇受体。经鉴定出的第一种类香草醇受体称为类香草醇受体类型1(VR1)，本说明书中「VR1」与「辣椒素受体」等词可交换使用，以指称大鼠及/或人类、以及同系哺乳类之具此类型的受体。利用缺乏此受体的小鼠所表现出的无类香草醇引致的疼痛行为与对热及发炎伤害的弱反应，已证实VR1于痛觉上的角色。VR1为非选择性阳离子信道，其开放阈值因高温、低pH、及辣椒素受体促效剂而降低。例如，该信道通常于高于约45℃的温度下开放。打开辣椒素受体信道后，通常接着从表现该受体的神经元及其它邻近神经元释出炎性胜肽，增加疼痛反应。辣椒素受体受到辣椒素初始活化后，即经由cAMP依赖型蛋白激酶的磷酸化，进行快速去敏化作用。VR1促效剂类香草醇化合物由于具备使末梢组织中伤害性受体去敏化的能力，因此已用作局部麻醉剂。然而，促效剂的应用可能引起灼烧痛，因而使其治疗用途受限。近来，据报告指出，VR1拮抗剂，包括非类香草醇化合物，亦用于治疗疼痛(见PCT国际申请案公开案于2002年1月31日公开的WO 02/08221，及于2003年7月31日公开的WO 03/062209)。因此，期望有与VR1作用而不会引起VR1促效剂类香草醇化合物的初始疼痛感的化合物，以用于治疗包括神经病理性疼痛的慢性与急性疼痛。特别是期望有此受体的拮抗剂以用于治疗疼痛，以及例如暴露于催泪瓦斯、搔痒等状况及例如尿失禁与膀胱过动等尿道症状。本专利技术已达成该些需求，且进一步提供相关的好处。
技术实现思路
本专利技术提供如式I的经取代的双环喹唑啉-4-基胺衍生物 及该等化合物医药上可接受的盐。式I中A2、V、X、W、Y与Z各自独立地为N或视需要可经取代的碳(e.g.，CR1)，俾使V与X至少一个为N；A3为N或视需要经取代的碳(e.g.，CR9)；或者(i)A4连接至A5以形成经0至6个取代基取代的稠合5-至7-员碳环或杂环，该取代基较佳为独立地选自R8，且A1为N或经取代的碳(e.g.，CR1)，标示为 的此等基团不为经C1-C6烷磺酰基取代的 (ii)A1连接至A5以形成经0至6个取代基取代的稠合5-至7-员碳环或杂环，该取代基较佳为独立地选自R8，且A4为N或经取代的碳(e.g.，CR9)；R1每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基，及单-与二-(C1-C6烷基)氨基；R8每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷基醚、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷酰基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)、(5-至7-员杂环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基，及单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基；R9每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷磺酰基，及单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基；U为N或视需要经取代的碳(e.g.，CR2)，俾使V与X倘若皆为N，则U为视需要经取代的碳；R2为(i)氢、卤素、氰基或-COOH；或(ii)式-Rc-M-A-Ry的基团，其中Rc为C0-C3亚烷基或连接至Ry或Rz以形成经0至2个取代基取代的4-至10-员碳环或杂环，该取代基独立地选自Rb；M为不存在、单一共价键、O、S、SO、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)；A为不存在、单一共价键或经0至3个取代基取代的C1-C8亚烷基，该取代基独立地选自Rb-；及倘若存在Ry与Rz，为(a)独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4-至10-员碳环或杂环，或连接至Rc以形成4-至10-员碳环或杂环，其中Ry与Rz各独立地经0至6个取代基取代，该取代基独立地选自Rb；或(b)连接以形成经0至6个取代基取代的4-至10-员碳环或杂环，该取代基独立地选自Rb；Ar为选自5-至10-员芳族碳环与杂环，其中每一个各为视需要经取代(其中每一个较佳各为经0至3个独立地选自R1的取代基所取代)，俾使Ar不为噻吩；及Rb每次出现时独立地选自(i)氢、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、氧代基与-COOH；及(ii)C1-C8烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式的化合物：＊＊＊或其医药上可接受的盐，式中：Ａ↓［２］、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ与Ｚ各自独立地为Ｎ或ＣＲ↓［１］，限制条件为Ｖ与Ｘ中至少一个为Ｎ；Ａ↓［３］为Ｎ或ＣＲ↓［９］；或者：（ｉ）Ａ↓ ［４］连接至Ａ↓［５］以形成稠合５－至７－员碳环或杂环，该碳环或杂环各经０至６个独立地选自Ｒ↓［８］的取代基取代；及Ａ↓［１］为Ｎ或ＣＲ↓［１］；标示为＊＊＊的基团不是被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷磺酰基取代的＊＊＊；或（ｉｉ） Ａ↓［１］连接至Ａ↓［５］以形成稠合５－至７－员碳环或杂环，该碳环或杂环经０至６个独立地选自Ｒ↓［８］的取代基取代，及Ａ↓［４］为Ｎ或ＣＲ↓［９］；Ｒ↓［１］于每次出现时，独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、－ＣＯＯＨ、Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤烷氧基，或者单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基；Ｒ↓［８］于每次出现时，独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基 、氧代基、－ＣＯＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基醚、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］羟基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］氨基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷酰基、单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基）、（５－至７－员杂环烷基）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰基，或者单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）磺酰胺基；Ｒ↓［９］于每次出现时，独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、－ＣＯＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［６］卤烷氧基、单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷磺酰基、或者单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）磺酰胺基；Ｕ为Ｎ或ＣＲ↓［２］，限制条件为若Ｖ与Ｘ皆为Ｎ，则Ｕ为ＣＲ↓［２］；　 　Ｒ↓［２］为：（ｉ）氢、卤素、氰基或－ＣＯＯＨ；或（ｉｉ）式－Ｒ↓［ｃ］－Ｍ－Ａ－Ｒ↓［ｙ］的基团，其中：Ｒ↓［ｃ］为Ｃ↓［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R巴克沙瓦特开拉姆，CA布卢姆，BL谢纳尔，
申请(专利权)人：神经能质公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]