作为5-羟色胺-6配体的1-芳基或1-烷基磺酰基吲哚衍生物制造技术

本发明专利技术提供了一种式Ⅰ的化合物和其治疗与５－ＨＴ６受体相关或受５－ＨＴ６受体影响的疾病的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作5-羟色胺-6配体的1-芳基或1-烷基磺酰基吲哚衍生物，涉及这些衍生物的制备方法，涉及含这些衍生物的药用组合物以及涉及使用这些衍生物的治疗方法。
技术介绍
相信各种中枢神经系统疾病如焦虑、抑郁、运动障碍等均与神经递质5-羟色胺(5-HT)的失调有关。5-羟色胺集中于中枢和周围神经系统中，并且已知其影响许多类型的身体状况，包括精神病、运动障碍、进食行为、性行为，并尤其是神经内分泌调节。5-羟色胺的作用受各种5-HT受体亚型的调节。已知的5-HT受体包括5-HT1族(例如5-HT1A)、5-HT2族(如5-HT2A)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7亚型。最近确定的人类5-羟色胺-6(5-HT6)受体亚型已被成功克隆，其mRNA的广泛分布已有报道。在海马的嗅觉结节、纹状体、nucleusaccumbens、齿状回和CA1、CA2和CA3区中观察到了最高水平的5-HT6受体mRNA。在小脑的粒状层、几种间脑核、扁桃体以及在皮层中发现较低水平的5-HT6受体mRNA。Northern blots揭示5-HT6受体mRNA显示出只存在于脑中，基本上没有证据表明其存在于周围组织中。除了其mRNA中在纹状体，嗅觉结节和nucleus accumbens中外，众多抗精神病剂对5-HT6受体的高度亲和性表明这些化合物的一些临床作用可能通过这种受体媒介。因此，相信5-HT6受体配体可用于治疗某些CNS疾病诸如焦虑、抑郁、癫痫、强迫观念与行为疾病、注意力不集中反应症、偏头痛、认知记忆增强(例如用于治疗阿尔茨海默病)、睡眠障碍、进食障碍(如厌食症或食欲过盛)、神经变性疾病(如头损伤或中风)、惊恐、脱瘾(如可卡因、乙醇、尼古丁或苯并二氮杂类)、精神分裂症等；或用于治疗某些胃肠疾病诸如应急性肠综合症。因此，本专利技术的一个目的是提供可用作治疗各种与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病的治疗药物的化合物。本专利技术的另一目的是提供可用于治疗各种与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病的治疗方法和药用组合物。本专利技术的一个特征是所提供的化合物也可用于进一步研究和阐明5-HT6受体。通过下面的详细说明，本专利技术的这些和其它目的和特征将变得更为明了。专利技术概述本专利技术提供了一种下式的化合物或其药学上可接受的盐 式中W为SO2、CO、CONH、CSNH或CH2；X为CR7或N；Y为CR8或N，条件是当X为N时，Y必须为CR8；Z为O、SOp或NR9；R1和R2各自独立为H或C1-C6烷基；n为2、3或4的整数；R3和R4各自独立为H、CNR10NR11R12或任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R3和R4可与其连接的原子一起形成任选取代的3-到6-元环，所述环任选包含选自O、N或S的另外的杂原子；R5为H、卤素、CN、OR13、CO2R14、CONR15R16、CNR17NR18R19、SO2NR20R21、SOqR22或任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；m为1、2或3的整数；p和q各自独立为0或1或2的整数；R6为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R7和R8各自独立为H、卤素或任选被取代的C1-C6烷基、芳基、杂芳基或C1-C6烷氧基；R9为H或各任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R10、R11、R12、R15、R16、R17、R18和R19各自独立为H或C1-C4烷基；R13为H、COR23或任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、芳基或杂芳基；R14为H或各任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基，R20和R21各自独立为H或任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；和R22和R23各自独立为任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基。本专利技术还提供了可用于治疗与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病的方法和组合物。本专利技术的详细说明5-羟色胺-6(5-HT6)受体是最近通过分子克隆鉴定的受体之一。其与宽范围的精神病治疗化合物结合的能力，连同其在脑中的令人感兴趣的分布已经激起了人们对能与所述受体相互作用或影响所述受体的新化合物的极大兴趣。目前还没有已知的完全选择性的激动剂。已经做了极大的努力来理解5-HT6受体在精神病学、认知机能障碍、运动功能和控制、记忆、情绪等中的可能作用。为此，人们努力寻求展现出对5-HT6受体有结合亲和力的化合物来帮助5-HT6受体的研究和作为治疗中枢神经系统疾病的潜在治疗药物。现已惊异地发现式I的1-芳基或1-烷基磺酰基吲哚衍生物展现出对5-HT6的亲和性。有利的是，所述吲哚衍生物可用作治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统(CNS)疾病的有效治疗药物。因此，本专利技术提供了式I的1-烷基或1-芳基磺酰基吲哚衍生物或者其药学上可接受的盐 式中W为SO2、CO、CONH、CSNH或CH2；X为CR7或N；Y为CR8或N，条件是当X为N时，Y必须为CR8；Z为O、SOp或NR9；R1和R2各自独立为H或C1-C6烷基；n为2、3或4的整数；R3和R4各自独立为H、CNR10NR11R12或任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R3和R4可与其连接的原子一起形成任选取代的3-到6-元环，所述环任选包含选自O、N或S的另外的杂原子；R5为H、卤素、CN、OR13、CO2R14、CONR15R16、CNR17NR18R19、SO2NR20R21、SOqR22或任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；m为1、2或3的整数；p和q各自独立为0或1或2的整数；R6为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R7和R8各自独立为H、卤素或任选被取代的C1-C6烷基、芳基、杂芳基或C1-C6烷氧基；R9为H或各任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环戊基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R10、R11、R12、R15、R16、R17、R18和R19各自独立为H或C1-C4烷基；R13为H、COR23或任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、芳基或杂芳基；R14为H或各任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R20和R21各自独立为H或任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R22和R23各自独立为任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基。在本专利说明书和权利要求书中所用的术语“卤素”是指Br、Cl、I或F，术语“芳基”是指6到10个碳原子的芳烃如苯基和萘基。术语“杂环烷基”是指含1或2个选自N、O或S的相同或不同杂原子并任选包含一个双键的5到7元环体系。如此中所指的术语中包括的杂环烷基环体系的例子有下面的环，其中Q为NR、O或S；R为H或如下文定义的任选取代基 例如术语“杂环烷基”包括衍生自环如哌啶、吗啉、哌嗪和吡咯烷的基团。同本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　式中：　　　　Ｗ为ＳＯ↓［２］、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＳＮＨ或ＣＨ↓［２］；　　　　Ｘ为ＣＲ↓［７］或Ｎ；　　　　Ｙ为ＣＲ↓［８］或Ｎ，条件是当Ｘ为Ｎ时，Ｙ必须为ＣＲ↓［８］；　　　　Ｚ为Ｏ、ＳＯ↓［ｐ］或ＮＲ↓［９］；　　　　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；　　　　ｎ为２、３或４的整数；　　　　Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立为Ｈ、ＣＮＲ↓［１０］ＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］或任选被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或者Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］可与其连接的原子一起形成任选取代的３－到６－元环，所述环任选包含选自Ｏ、Ｎ或Ｓ的另外的杂原子；　　　　Ｒ↓［５］为Ｈ、卤素、ＣＮ、ＯＲ↓［１３］、ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１４］、ＣＯＮＲ↓［１５］Ｒ↓［１６］、ＣＮＲ↓［１７］ＮＲ↓［１８］Ｒ↓［１９］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［２０］Ｒ↓［２１］、ＳＯ↓［ｑ］Ｒ↓［２２］或任选被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；　　　　ｍ为１、２或３的整数；　　　　ｐ和ｑ各自独立为０或１或２的整数；　　　　Ｒ↓［６］为任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、芳基或杂芳基；　　　　Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］各自独立为Ｈ、卤素或任选被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、芳基、杂芳基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；　　　　Ｒ↓［９］为Ｈ或各任选被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；　　　　Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１５］、Ｒ↓［１６］、Ｒ↓［１７］、Ｒ↓［１８］和Ｒ↓［１９］各自独立为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；　　　　Ｒ↓［１３］为Ｈ、ＣＯＲ↓［２３］或任选被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、芳基或杂芳基；　　　　Ｒ↓［１４］为Ｈ或各任选被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、芳基或杂芳基；　　　　Ｒ↓［２０］和Ｒ↓［２１］各自独立为Ｈ或任选被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：周萍，MG凯利，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]