氘代无环核苷膦酸二酯制造技术

本发明专利技术公开了涉及用于治疗人乳头瘤病毒(HPV)和癌症的组合物和方法。公开了抗病毒、抗癌氘代无环核苷膦酸二酯、其制备方法、以及使用所述化合物治疗病毒疾病和癌症的方法。

Deuterated acyclic nucleoside phosphonic acid two ester

The present invention discloses compositions and methods for the treatment of human papillomavirus (HPV) and cancer. Antiviral, anticancer, deuterated acyclic nucleoside phosphonate two esters, processes for their preparation, and methods for treating viral diseases and cancers using the compounds are disclosed.

【技术实现步骤摘要】
氘代无环核苷膦酸二酯
本专利技术涉及用于治疗病毒疾病和癌症组合物和方法。尤其涉及氘代核苷膦酸二酯的制备、及使用化合物治疗治疗病毒疾病和癌症的方法。技术背景在人和哺乳动物中，病毒感染可导致轻微或严重病患。病毒感染的实例包括乙肝和丙肝、天花、单纯性疱疹、巨细胞病毒、人免疫缺陷病毒、流感、腺病毒、水痘、BK病毒、JC病毒和通过被人乳头瘤病毒感染而导致的癌症前期病变。病毒感染也可导致人和其他动物中的癌症。已知导致癌症的病毒包括但不限于人乳头状病毒(HPV)、乙肝病毒(HBV)、丙型肝炎(HCV)、HIV和EBV。疫苗接种可成功预防很多病毒感染。抗病毒剂可干扰病毒DNA或者RNA的合成，用于预防或者治疗很多病毒感染。单目前针对人乳头瘤病毒感染的抗病毒药物。根据CDC，HPV是最常见的性传播感染(STI)。HPV病毒可被分类成粘膜和皮肤HPV。在这些组中的每个内，个体病毒被指定为高风险或低风险。超过40种类型的HPV可感染女性和男性的生殖器区，并且数种HPV类型可感染口和喉咙。此外，HPV是最常见的宫颈癌病因。16型是HPV的最突出菌株之一并且可引起宫颈癌。其它类型的HPV包括但不限于2、3、4、5、6、8、11、16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、63、66、68、69和82型。无环核苷磷酸酯(ANP)是一类核苷酸类似物并且为有效的抗病毒剂。ANP或其烷基或烷氧基烷基单酯可在某些靶组织诸如中枢神经系统中展现出有限的摄取。另外的核苷磷酸酯的优势是用第二掩蔽基团掩蔽磷酸酯氧上的剩余负电荷，其可增加原料药渗透到中枢神经系统(CNS)中用于治疗CNS病毒感染(例如，HIV或JC病毒)或用于治疗脑癌诸如成胶质细胞瘤。癌细胞快速地合成DNA并且经历未经控制的细胞分裂。本专利技术公开的化合物可以有效的用于治疗皮肤癌和病毒感染局部剂的用途。特别地，本专利技术的化合物提供针对宫颈癌、阴道、直肠和阴茎上皮被人乳头状瘤病毒(包括与宫颈癌、直肠癌、阴茎癌和阴道癌以及性病疣相关的高风险亚型诸如16、18、13、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82亚型)的感染有效的治疗。专利技术详述I.化合物本专利技术提供一种式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式：其中：BNuc可选自：X是氢、氘、未取代C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基或未取代的杂环烷基(C1-6烷基)；R是苯基或取代苯基；L是未取代的C12-24烷基、未取代的C13-29杂烷基或取代的甘油基部分，其中所述甘油基部分被选自以下的一个或多个基团取代：未取代的C13-29烷基、未取代的C13-29杂烷基、取代的或未取代的芳基(C1-6烷基)、取代的或未取代的杂芳基(C1-6烷基)和取代的或未取代的杂环烷基(C1-6烷基)。本专利技术提供一种式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式：其中：BNuc可选自：X是氢、氘、甲基、甲氧基、CH2F、CH2OH；R是苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基；L是具有结构-(CH2)1-6-O-(CH2)11-21-CH3、-(CH2)2-O-(CH2)17-CH3、-(CH2)3-O-(CH2)15-CH3.本专利技术提供的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式。II.使用方法在实施方案中，所述病毒可以是人乳头状瘤病毒(HPV)。在实施方案中，所述用途是用于治疗多种类型的人乳头状瘤病毒，例如，本文所述的类型。在实施方案中，所述用途是针对超过2种类型的HPV、超过5种类型的HPV或超过10种类型的HPV。在实施万案中，人乳头状瘤病毒可选自人乳头状瘤病毒11型、16型和18型。、在另一方面，提供了本专利公开的化合物(例如，式(I)化合物)、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其用于治疗受试者的病毒疾病，其中病毒疾病可选自人乳头状瘤病毒、HIV，乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、症苗病毒、腺病毒、巨细胞病毒、单纯性植痊病毒1、单纯性植痊病毒2、埃一巴二氏病毒、BK病毒、JC病毒、猫白血病病毒和猫免疫缺陷病毒。在另一方面，提供了本文公开的化合物(例如，式(I)化合物)、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其用于治疗受试者的宫颈癌。在另一方面，提供了本专利公开的化合物(例如，式(I)化合物)、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其用于抑制由病毒转化的细胞生长，其中病毒疾病可选自人乳头状瘤病毒、HIV，乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、症苗病毒、腺病毒、巨细胞病毒、单纯性植痊病毒1、单纯性植痊病毒2、埃一巴二氏病毒、BK病毒、JC病毒、猫白血病病毒和猫免疫缺陷病毒。在另一方面，提供了本文公开的化合物(例如，式(I)化合物)、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式在制备用于治疗受试者的病毒疾病的药剂中的用途，其中病毒疾病可选自人乳头状瘤病毒、HIV，乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、症苗病毒、腺病毒、巨细胞病毒、单纯性植彦病毒1、单纯性植彦病毒2、埃一巴二氏病毒、BK病毒、JC病毒、猫白血病病毒和猫免疫缺陷病毒。在另一方面，提供了本文公开的化合物(例如，式(I)化合物)、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式在制备用于治疗受试者的宫颈癌的药剂中的用途。、在另一方面，提供了本文公开的化合物(例如，式(I)化合物)、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式在制备用于抑制由病毒转化的细胞生长的药剂中的用途，其中病毒疾病可选自人乳头状瘤病毒、HIV，乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、症苗病毒、腺病毒、巨细胞病毒、单纯性植彦病毒1、单纯性植彦病毒2、埃一巴二氏病毒、BK病毒、JC病毒、猫白血病病毒和猫免疫缺陷病毒。III.药物组合物在另一方面，提供了药物组合物，其包括式的化合物和/或式(I)化合物的药学上可接受的赋形剂(例如，载体)的组合。如本文所使用的术语″药学土可接受的载体″、″药学土可接受的赋形剂″等是指适用于肠内或胃肠外应用的且不有害地与活性剂反应的药用赋形剂，例如，药学上、生理上可接受的有机或无机载体物质。适合的药学上可接受的载体包括水、盐溶液(诸如林格氏溶液)、醇、油、明胶不口碳水化合物诸如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷。此类制剂可被灭菌并且，如果需要的话，与不有害地与本文所述的化合物反应的辅助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂和/或芳族物质等混合。、本文所述的化合物可单独施用或可共施用至受试者。共施用意在包括同时或顺序施用单独的化合物或组合的化合物(一种以上化合物)。如有需要，制剂也可与其他活性物质组合(例如，以减少代谢阵解)。IV.制剂本文所述的化合物可以以多种口服、胃肠外和局部剂型制备且施用。因此，本文所述的化合物可通过注射(例如静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、或腹膜内)施用。而且，本文所述的化合物可通过吸入例如鼻内施用。此外，本文所述的化合物可经皮施用。还预想多种施用途径(例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术提供一种式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式：其中：BNuc可选自：

【技术特征摘要】
1.本发明提供一种式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式：其中：BNuc可选自：X是氢、氘、甲基、甲氧基、CH2F、CH2OH；R是苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基；L是具有结构-(CH2)1-6-O-(CH2)11-21-CH3、-(CH2)2-O-(CH2)17-CH3、-(CH2)3-O-(CH2)15-CH3。2.如权利要求1中提供的化合物，其中所述化合物优选自由以下组成的组：或其任何前述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式。3.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1-2中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式、和药学上可接受的赋形剂。4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈霜剂、凝胶或软膏剂的形式，其中所述药物组合物是局部用制剂。5.如权利要求1-2中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式在制备用于治疗受试者的病毒疾病的药剂中的用途，其中所述病毒疾病选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱孝云，蒋维平，
申请(专利权)人：朱孝云，
类型：发明
国别省市：上海,31