抗菌性氘代氨基糖苷类衍生物制造技术

本发明专利技术公开有抗菌活性的氘代氨基糖苷类衍生物，包括其立体异构体、药学上可接受的盐和前药。本发明专利技术还公开与所述化合物的制备和使用有关的方法，以及包含所述化合物的药学组合物。

Antiseptic deuterated glucoside derivatives

The invention discloses a deuterated aminoglycoside derivative with antibacterial activity, including its stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt and prodrug. The invention also discloses a method relating to the preparation and use of the compound, and a pharmaceutical composition containing the compound.

【技术实现步骤摘要】
抗菌性氘代氨基糖苷类衍生物
本专利技术涉及氘代氨基糖苷化合物，具体说来，涉及新颖庆大霉素衍生物、紫苏霉素衍生物，和其制备方法，以及其作为治疗剂或预防剂的用途。技术背景抗生素是由不同种类微生物(细菌、真菌、放线菌)产生的化学物质，其抑制其它微生物的生长，并可能最终消灭它们。然而，常见用法常常将术语抗生素扩展到包括合成抗菌剂，例如磺酰胺类和喹啉类，而其都不是微生物的产物。目前己鉴别出来的抗生素数量扩大到了数百种，并且其中有许多己发展到能够用于治疗感染性疾病的阶段。各抗生素的物理、化学和药理学性质、抗菌谱和作用机制明显不同。近年来，对细菌、真菌和病毒复制的分子机制的认识，己极大地促进了对可干扰这些微生物的生命周期的化合物的合理开发。存在大量天然抗生素，其包括氨基糖苷类，例如黄色霉素(kirromycin)、新霉素、巴龙霉素、硫链丝菌素等。这些抗生素是很强效的杀菌化合物，其结合小核糖体亚基的RNA。所述杀菌作用是通过以导致遗传密码错读的方式结合细菌RNA而介导。人们认为，在翻译完整膜蛋白期间的密码错读，产生异常蛋白质，而损害细菌细胞膜的屏障性质。目前，所有住院患者中有至少30％接受了一个或多个利用抗生素进行的疗程，而且数百万可能致命的感染己得到治愈。同时，这些药剂己变成执业医师可用药剂中最滥用的药剂。普遍使用抗微生物剂的一个结果是出现了耐抗生素的病原体，而此又己造成对新药物需求日益增加。许多所述药剂也己显著地引起医疗成本的增长。当最初测试新药剂的抗微生物活性时，通常就确定了敏感性和抗药性的型式。不幸的是，因为微生物己进化出本文所讨论的使其能在抗生素存在下存活的巧妙改变的布置，所以此活性谱随后会发生显著程度的改变。耐药性机制随微生物和药物的不同而不同。抗生素抗性的发展通常涉及可世代遗传的稳定的遗传变化。引起细菌遗传组成变的任何机制都可以运作。虽然突变是常见的原因，但也可通过将遗传物质经由转导、转化或结合而从一个细菌转移到另一个细菌，获得对抗微生物剂的抗性。出于前述原因，尽管在此领域中己取得进展，但仍需要具有抗耐药菌活性的新颖化学实体。此外，为了加速药物发现过程，需要新的合成氨基糖苷抗生素的方法，提供一组可能作为治疗细菌感染的新药的化合物。本专利技术满足这些要求，并提供其它相关优点。专利技术详述简单地说，本专利技术涉及具有抗菌活性的新颖氨基糖苷化合物，具体说来，涉及新颖庆大霉素C1a衍生物，包括其立体异构体、药学上可接受的盐和前药；以及所述化合物用于治疗细菌感染的用途。I、化合物本专利技术提供一种式(I)和/或式(II)化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、前药、溶剂化物或结晶形式。其中：R1、R2、R3是任意氢、氨基、羟基、烷基取代氨基；R4是任意氢、氘、甲基；Q1是H、-CDHCH(OH)CH2OH、4-氨基-2(S)-羟基丁酰基、4-氨基-2(R)-羟基丁酰基、4-氨基-2(S)-羟基丙酰基、4-氨基-2(R)-羟基丙酰基；Q2是H、-CH3、-CH2CH3、-CDHCH3、-CH2CH2OH、-CDHCH2OH、-CDHCD2OH、-CD2CH(OH)CH2OH、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6氨基取代的烷基、C1-C6氨基取代的环烷基、C1-C6羟基取代的烷基、C1-C6羟基取代的环烷基；Q2和Q1至少有一个不为氢。本专利技术提供的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-庆大霉素C1a、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C1a、6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C1a、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素B、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素B、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-庆大霉素B、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素B、6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素B、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C2、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素C2、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2、6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C2a、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素C2a、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2a、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2a、6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2a或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、前药、溶剂化物或结晶形式。本专利技术提供的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-紫苏霉素、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-紫苏霉素、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-紫苏霉素、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-紫苏霉素、6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-紫苏霉素或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、前药、溶剂化物或结晶形式。II、使用方法就投药来说，本专利技术化合物可以原料化学品投予，或可调配成药学组合物。本专利技术药学组合物包含式(I)化合物和药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。式(I)化合物是以一定量存在于组合物中，所述量可有效治疗所关注的特定疾病或病状即，所述量足以治疗细菌感染，而且优选具有患者可接受的毒性。所属领域技术人员可例如按下文实例中所述，测定式(I)化合物的抗菌活性。适当浓度和剂量易于由所属领域技术人员确定。本专利技术化合物具有抗广谱革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及肠杆菌属和厌氧菌的抗菌活性。代表性易受影响的生物体一般包括生长可受本专利技术化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术提供一种式(I)和/或式(II)化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、前药、溶剂化物或结晶形式。

【技术特征摘要】
1.本发明提供一种式(I)和/或式(II)化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、前药、溶剂化物或结晶形式。和/或其中：R1、R2、R3是任意氢、氨基、羟基、烷基取代氨基；R4是任意氢、氘、甲基；Q1是H、-CDHCH(OH)CH2OH、C1-C6取代烷基、4-氨基-2(S)-羟基丁酰基、4-氨基-2(R)-羟基丁酰基、4-氨基-2(S)-羟基丙酰基、4-氨基-2(R)-羟基丙酰基；Q2是H、-CH3、-CH2CH3、-CDHCH3、-CH2CH2OH、-CDHCH2OH、-CDHCD2OH、-CD2CH(OH)CH2OH、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6氨基取代的烷基、C1-C6氨基取代的环烷基、C1-C6羟基取代的烷基、C1-C6羟基取代的环烷基；Q2和Q1至少有一个不为氢。2.如权利要求1中提供的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素C1a、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-庆大霉素C1a、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C1a、6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素C1a、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素B、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素B、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-庆大霉素B、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素B、6′-N-(1-氘代-2，3-二羟基丙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丙酰基)-庆大霉素B、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-庆大霉素C2、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(R)-羟基丁酰基)-庆大霉素C2、6′-N-(1-氘代-2-羟基乙基)-1-N-(4-氨基-2(S)-羟基丙酰基)-庆大霉素C2、6′...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱孝云，蒋维平，
申请(专利权)人：朱孝云，
类型：发明
国别省市：上海,31