一种合成1‑N‑乙基西索米星的方法技术

本发明专利技术涉及一种合成1‑N‑乙基西索米星的方法，所述方法包括如下步骤：将乙二醇二甲醚，六甲基二硅胺烷投入反应釜，搅拌混合均匀后，加入3,2’,6’‑三‑N乙酰基西索米星干粉，再加入硫酸化剂，加热至回流，蒸出溶剂，反应釜内温降至0‑5℃，加入二氯甲烷、固体强酸催化剂，5‑10℃条件下滴加乙醛，搅拌反应，再加入硼氢化钠、硼酸缓冲液，接续搅拌反应，去溶剂。该方法收率高，原料易得，工艺易控制。

A method for the synthesis of 1 N Netromycin.

The invention relates to a method for the synthesis of 1 N Netromycin, wherein the method comprises the following steps: two glycol ether, six methyl two silizane into reactor, mixing evenly, add 3,2 ', 6' three N acetyl sisomicin sulfate powder, then add agent, heating to reflux, evaporating solvent, reaction kettle temperature dropped to 0 5 DEG C, adding dichloromethane, solid acid catalyst, 5 under 10 DEG C dripping acetaldehyde, stirring, adding sodium borohydride and boric acid buffer after stirring reaction to solvent. The method has the advantages of high yield, easy availability of raw materials and easy control of the process.

【技术实现步骤摘要】
一种合成1-N-乙基西索米星的方法
本专利技术涉及一种合成1-N-乙基西索米星的方法，属于有机合成

技术介绍
1-N-乙基西索米星，又叫奈替米星、乙基紫苏霉素，是一种半合成氨基糖苷类抗生素，对需氧葛兰阴性杆菌有强抗菌性，对大肠希菌，铜绿假单胞菌，克雷伯杆菌，结核菌，黄色葡萄球菌有良好的抗菌作用。本品的作用机制是和细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质合成。利用3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星合成1-N-乙基西索米星的方法，现有技术公开了一种合成方法，欧洲专利EP0219093A2描述如下：通过硅烷化反应，用六甲基硅胺烷保护3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星羟基，然后通过乙醛进行N-乙基化反应，再用硼氢化钠还原得到3,2’,6’-三-N-乙酰基-1-N-乙基西索米星，再通过10%氢氧化钠水溶液于103℃水解反应20小时，得到1-N-乙基西索米星，收率88%。但是，该方法，收率较低。CN1129223A公开了一种1-N-乙基紫苏霉素的制备方法，采用非质子传递溶剂中用螯合剂螯合紫苏霉素；用酰化试剂保护螯合紫苏霉素衍生物中去除螯合金属，得到3，2′，6-N-三取代紫苏霉素衍生物；在非质子传递溶剂中，用乙基化试剂与三取代紫苏霉素衍生物反应，在三取代紫苏霉素衍生物的1-氨基基团上进行选择性乙基化；把乙基化紫苏霉素衍生物进行去保护；该方法可以高收率。该方法易产生螯合金属，去除困难，且反应控制难度大。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种高收率合成1-N-乙基西索米星（奈替米星）的方法。本专利技术所述1-N-乙基西索米星的合成方法，包括以下几个步骤：a.将乙二醇二甲醚，六甲基二硅胺烷投入反应釜，搅拌混合均匀后，加入3,2’,6’-三-N乙酰基西索米星干粉，再加入硫酸，加热至回流，蒸出部分溶剂。b.反应釜内温降至0-5℃，加入二氯甲烷，固体酸催化剂，5-10℃条件下滴加乙醛，搅拌反应，再加入硼氢化钠、硼酸缓冲液，继续搅拌反应，常减压蒸馏除去溶剂。c.加入10%氢氧化钠溶液，加热回流水解，降温，压滤，滤液软化水稀释，得到1-N-乙基西索米星溶液，收率91-93%。其中步骤b所述固体酸为杂多酸，负载型固体强酸，混合无机盐类固体强酸，负载金属氧化物，硫酸根离子金属氧化物，强酸性树脂，分子筛等包括但不局限于以上超强固体酸。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：以固体酸为催化剂，将3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星合成1-N-乙基西索米星，收率高，原料易得，工艺易控制。具体实施方式实施例1在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入乙二醇二甲醚1000ml，六甲基硅胺烷185克，浓硫酸1ml，搅拌15分钟，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星150克，加热至回流，继续反应5小时，常压蒸馏至回流冷凝管无液体流下，温度降至0-5℃，投入二氯甲烷750ml，磷钨酸150毫克，然后控制温度在5-10℃，滴加乙醛16克，搅拌反应1小时，加入硼氢化钠19克，反应0.5小时，加入硼酸缓冲液200ml(30克硼酸溶解于1L软化水中)，用氢氧化钠调节PH至10-11，常减压蒸馏至无液体流出，加入10%氢氧化钠溶液，加热回流20小时，降温至30℃，压滤，滤液含量测定，收率93%，纯度95%。实施例2在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入乙二醇二甲醚1000ml，六甲基硅胺烷185克，浓硫酸1ml，搅拌15分钟，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星150克，加热至回流，继续反应5小时，常压蒸馏至回流冷凝管无液体流下，温度降至0-5℃，投入二氯甲烷750ml，活性炭负载磷钨酸（负载量0.3%）52克，然后控制温度在5-10℃，滴加乙醛16克，搅拌反应1小时，加入硼氢化钠19克，反应0.5小时，加入硼酸缓冲液200ml(30克硼酸溶解于1L软化水中)，用氢氧化钠调节PH至10-11，常减压蒸馏至无液体流出，加入10%氢氧化钠溶液，加热回流20小时，降温至30℃，压滤，滤液含量测定，收率92%，纯度94%。实施例3在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入乙二醇二甲醚1000ml，六甲基硅胺烷185克，浓硫酸1ml，搅拌15分钟，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星150克，加热至回流，继续反应5小时，常压蒸馏至回流冷凝管无液体流下，温度降至0-5℃，投入二氯甲烷750ml，D001强酸树脂15克，然后控制温度在5-10℃，滴加乙醛16克，搅拌反应1小时，加入硼氢化钠19克，反应0.5小时，加入硼酸缓冲液200ml(30克硼酸溶解于1L软化水中)，用氢氧化钠调节PH至10-11，常减压蒸馏至无液体流出，加入10%氢氧化钠溶液，加热回流20小时，降温至30℃，压滤，滤液含量测定，收率91%，纯度93%。对比例1在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入乙二醇二甲醚1000ml，六甲基硅胺烷185克，浓硫酸1ml，搅拌15分钟，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星150克，加热至回流，继续反应5小时，常压蒸馏至回流冷凝管无液体流下，温度降至0-5℃，投入二氯甲烷750ml，然后控制温度在5-10℃，滴加乙醛16克，搅拌反应1小时，加入硼氢化钠19克，反应0.5小时，加入硼酸缓冲液200ml(30克硼酸溶解于1L软化水中)，用氢氧化钠调节PH至10-11，常减压蒸馏至无液体流出，加入10%氢氧化钠溶液，加热回流20小时，降温至30℃，压滤，滤液含量测定，收率87%，纯度85%。对比例2在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入乙二醇二甲醚1000ml，六甲基硅胺烷185克，浓硫酸1ml，搅拌15分钟，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星150克，加热至回流，继续反应5小时，常压蒸馏至回流冷凝管无液体流下，温度降至0-5℃，投入二氯甲烷750ml，浓硫酸2克，然后控制温度在5-10℃，滴加乙醛16克，搅拌反应1小时，加入硼氢化钠19克，反应0.5小时，加入硼酸缓冲液200ml(30克硼酸溶解于1L软化水中)，用氢氧化钠调节PH至10-11，常减压蒸馏至无液体流出，加入10%氢氧化钠溶液，加热回流20小时，降温至30℃，压滤，滤液含量测定，收率88%，纯度87%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成1‑N‑乙基西索米星的方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：将乙二醇二甲醚，六甲基二硅胺烷投入反应釜，搅拌混合均匀后，加入3,2’,6’‑三‑N乙酰基西索米星干粉，再加入硫酸化剂，加热至回流，蒸出溶剂，反应釜内温降至0‑5℃，加入二氯甲烷、固体强酸催化剂，5‑10℃条件下滴加乙醛，搅拌反应，再加入硼氢化钠、硼酸缓冲液，接续搅拌反应，去溶剂。

【技术特征摘要】
1.一种合成1-N-乙基西索米星的方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：将乙二醇二甲醚，六甲基二硅胺烷投入反应釜，搅拌混合均匀后，加入3,2’,6’-三-N乙酰基西索米星干粉，再加入硫酸化剂，加热至回流，蒸出溶剂，反应釜内温降至0-5℃，加入二氯甲烷、固体强酸催化剂，5-10℃条件下滴加乙醛，搅拌反应，再加入硼氢化钠、硼酸缓冲液，接续搅拌反应，去溶剂。2.根据权利要求1所述的一种合成1-N-乙基西索米星的方法，其特征在于：所述固体酸为杂多酸、负载型固体强酸、混合无机盐类固体强酸、负载金属氧化物、硫酸根离子金属氧化物、强...

【专利技术属性】
技术研发人员：墙广灿，汪静莉，
申请(专利权)人：苏利制药科技江阴有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32