2,2-双三氟乙基丙醇的合成方法技术

本发明专利技术涉及2,2-双三氟乙基丙醇的合成方法。主要解决现有合成方法缺少工业化前景的技术问题。该工艺方法是从丙二酸二苄酯开始，与三氟乙基三氟甲磺酸酯在碱化试剂存在下分步反应得到2,2-双三氟乙基丙二酸二苄酯2；化合物2用四氢铝锂还原得到2,2-双三氟乙基-1,3-丙二醇；然后用对甲苯磺酰基保护其中一个羟基再用硼氢化钠还原得到2,2-双三氟乙基丙醇。本发明专利技术中的合成路线能快速，方便地制备2,2-双三氟乙基丙醇。

【技术实现步骤摘要】
,-双三氟乙基丙醇的合成方法
本专利技术涉及一种重要医药中间体，-双三氟乙基丙醇的合成方法。
技术介绍
，-双三氟乙基丙醇是一种重要的医药中间体，可以广泛用在药物分子的设计中；它的一个羟基，可以与其他很多药物模板分子反应合成出各种不同需求的药物分子。，-双三氟乙基丙醇的衍生物有少量的文献报道，药物化学杂志(J. Med. Chem. 01，55，387 3836)报道了该类化合物具有阻滞肿瘤细胞糖转运通道的活性，是一类有开发前景的抗肿瘤前药。因此，-双三氟乙基丙醇具有重要的研究价值
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种，-双三氟乙基丙醇的新颖合成方法。主要解决现有合成方法缺少工业化前景的技术问题。本专利技术的技术方案，-双三氟乙基丙醇的合成方法，包括以下步骤 第一步反应以丙二酸二苄酯为原料，与三氟乙基三氟甲磺酸酯在碱化试剂存在下反应得到-三氟乙基丙二酸二苄酯； 第二步反应，-三氟乙基丙二酸二苄酯，与三氟乙基三氟甲磺酸酯在碱化试剂存在下反应得到，-双三氟乙基丙二酸二苄酯； 第三步反应，，-双三氟乙基丙二酸二苄酯与还原剂反应得到，- 二三氟乙基丙二醇； 第四步反应，，-双三氟乙基丙二醇在在碱化试剂存在下于对甲苯磺酰氯反应得到单对甲苯磺酸酯； 第五步反应，单对甲苯磺酸酯用硼氢化钠还原得到，-双三氟乙基丙醇。化学反应式如下 Pdn I驗 F:eZ、0Tf BrOOC COOB. LAH BnOOC COOBn --- 广人'C(X)Oi7 —--參/V-- CF-·CF, CF, …— 3 HO/-OH |S￡；NO-^ /-0 喊ht DMSO H0^/ ,X、一 广 X, CF, CF,CF1 CF,CF:). CfI456 第一步反应在溶剂中进行，溶剂为无水四氢呋喃；碱化试剂氢化钠，用量为I. 5当量；反应温度为15-50 °C，优选50 V ;反应时间为1-36小时，收率78 %。第二步反应，溶剂为无水四氢呋喃，碱化试剂为氢化钾，用量为I. 5当量,反应温度为15-50 °C，优选50 V ;反应时间为4-48小时。第三步反应，溶剂为无水乙醚或无水四氢呋喃，还原剂为四氢铝锂，反应温度为5-400C ;反应时间为O. 5-1小时。第四步反应中的碱为氢氧化钠，用量为. O当量，对甲苯磺酰氯为I. O当量；反应温度为15-5°C ;反应时间为0-30分钟，优选30分钟。第五步反应中的还原 剂为硼氢化钠，溶剂为二甲基亚砜；反应温度为15-90°C，优选90 V ;反应时间为-1小时。本专利技术的有益效果是本专利技术提供了一种新颖的合成路线，能够从便宜、易得的原料丙二酸二苄酯快速方便地制备一种重要的医药中间体，-双三氟乙基丙醇。本工艺共五步反应，总收率可达 %。具体实施例方式以下实例有助于了解本
技术实现思路
，本专利技术包括但不局限于下列有关内容。-三氟乙基丙二酸二苄酯的合成 实施例I 将丙二酸二苄酯1(40 g, O. 14 mol)溶于00 mL无水四氢呋喃中，冷却至O °C，氮气保护下缓慢加入氢化钠(8. 5 g, 0.1 mol)。5 °C搅拌30分钟，再冷却至O °C，加入三氟乙基三氟甲磺酸酯(39. g, O. 17 mol),O °C搅拌10分钟，15-5 °C搅拌，1小时后用IN盐酸调PH值到5，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，用体积比30:1的石油醚/乙酸乙酯过柱纯化得到无色油状的-三氟乙基丙二酸二苄酯 (0 g,收率39 %)。实施例 将丙二酸二苄酯1(40 g, O. 14 mol)溶于00 mL无水四氢呋喃中，冷却至O °C，氮气保护下缓慢加入氢化钠(8. 5 g, O. 1 mol)。5 °C搅拌30分钟，再冷却至O °C，加入三氟乙基三氟甲磺酸酯(39. g, 0. 17 mol),O °C搅拌10分钟，40-50 °C回流，1小时后冷却至O °C ,用IN盐酸调pH值到5,用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗漆,无水硫酸镁干燥,浓缩，用体积比30:1的石油醚/乙酸乙酯过柱纯化得到无色油状的-三氟乙基丙二酸二苄酯 (5 g,收率 48 %)。实施例3 将丙二酸二苄酯1(40 g, 0. 14 mol)溶于00 mL无水四氢呋喃中，冷却至O °C，氮气保护下缓慢加入氢化钠(8. 5 g, 0.1 mol)。5 °C搅拌30分钟，再冷却至O °C，加入三氟乙基三氟甲磺酸酯(39. g, 0. 17 mol), O °C搅拌10分钟，40-50 °C回流，36小时后冷却至0°C,用IN盐酸调pH值到5,用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗漆,无水硫酸镁干燥,浓缩，用体积比30:1的石油醚/乙酸乙酯过柱纯化得到无色油状的-三氟乙基丙二酸二苄酯(40 g,收率 78 %)。核磁共振氢谱CDCl3 400MHz, d 7. 8-7. 38 (IOH, m, Ar-H), 5. 1-5. (4H,Bn-H), 3. 77-3. 80 (1H, t, -CH-), . 83-. 9 (H, m, -CH-CF3 )。，-双三氟乙基丙二酸二苄酯3合成 实施例4将-三氟乙基丙二酸二苄酯 (17 g, 47 mmol)溶于80 mL无水四氢呋喃中，冷却至O °C，氮气保护下缓慢加入氢化钾(9.8 g, 67 mmol)。5 °C搅拌30分钟，再冷却至O°C，加入三氟乙基三氟甲磺酸酯(39. g, O. 17 mol), O °C搅拌10分钟，15-5 °C搅拌，4小时后用IN盐酸调pH值到5，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，用体积比50 1的石油醚/乙酸乙酯过柱纯化得到白色固体，_二三氟乙基丙二酸二苄酯3 (5. 6 g,收率 35 %)。实施例5 将-三氟乙基丙二酸二苄酯 (17 g, 47 mmol)溶于80 mL无水四氢呋喃中，冷却至O °C，氮气保护下缓慢加入氢化钾(9.8 g, 67 mmol)。5 °C搅拌30分钟，再冷却至O°C，加入三氟乙基三氟甲磺酸酯(39. g, 0. 17 mol), O °C搅拌10分钟，40-50 °C回流，4小时后冷却至O°C,用IN盐酸调pH值到5,用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗漆,无水硫酸镁干燥，浓缩，用体积比50 :1的石油醚/乙酸乙酯过柱纯化得到白色固体，_二三氟乙基丙二酸二苄酯 3 (7. 3 g,收率 45. 8 %)。 实施例6 将-三氟乙基丙二酸二苄酯 (17 g, 47 mmol)溶于80 mL无水四氢呋喃中，冷却至O °C，氮气保护下缓慢加入氢化钾(9.8 g, 67 mmol)。5 °C搅拌30分钟，再冷却至O°C，加入三氟乙基三氟甲磺酸酯(39. g, 0. 17 mol), O °C搅拌10分钟，40-50 °C回流，48小时后冷却至O°C,用IN盐酸调pH值到5,用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗漆,无水硫酸镁干燥，浓缩，用体积比50 :1的石油醚/乙酸乙酯过柱纯化得到白色固体，_二三氟乙基丙二酸二苄酯 3 (11.4 g,收率 71. 6 %)。核磁共振氢谱CDCl3 400MHz, d 7. 0-7. 34 (IOH, m, Ar-H), 5. 10 (4H, s本文档来自技高网...

【技术保护点】
2,2?双三氟乙基丙醇的合成方法，包括以下步骤：第一步反应以丙二酸二苄酯为原料，与三氟乙基三氟甲磺酸酯在碱化试剂存在下反应得到2?三氟乙基丙二酸二苄酯；第二步反应，2?三氟乙基丙二酸二苄酯，与三氟乙基三氟甲磺酸酯在碱化试剂存在下反应得到2,2?双三氟乙基丙二酸二苄酯；第三步反应，2,2?双三氟乙基丙二酸二苄酯用四氢铝锂还原得到2，2?双三氟乙基?1,3?丙二醇；第四步反应，2,2?双三氟乙基丙二醇在在碱化试剂存在下于对甲苯磺酰氯反应得到单对甲苯磺酸酯；第五步反应，?单对甲苯磺酸酯用硼氢化钠还原得到2,2?双三氟乙基丙醇。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李润林，张继霞，黄海平，尹云星，马汝建，林寿忠，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，天津药明康德新药开发有限公司，武汉药明康德新药开发有限公司，无锡药明康德新药开发有限公司，上海合全药业股份有限公司，上海合全药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：