本发明专利技术涉及一种1-N-乙基庆大霉素C1a的合成方法，该方法包括以下步骤：取乙二醇二甲醚，六甲基二硅胺烷，浓硫酸混合后，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a干粉，加热至回流，蒸出部分溶剂；降温至10℃，投入二氯甲烷，投入杂多酸，然后在保温5～10℃条件下，滴加乙醛，搅拌反应。加硼氢化钾，加硼酸缓冲液，搅拌反应，常压加热蒸出部分溶剂，加入20％氢氧化钠溶液，加热回流，降温，真空抽虑得滤液。滤液用无盐水稀释，通入层析分离柱中上样，收集有效成分，浓缩，冻干得目标化合物1-N-乙基庆大霉素C1a。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种有机化学合成方法，具体地说是一种以3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a合成1-N-乙基庆大霉素C1a的方法，是一种在传统乙醛法的基础上添加杂多酸催化合成1-N-乙基庆大霉素C1a的方法。
技术介绍
硫酸依替米星(Etimicinsulfate)是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。其作用机制是抵制敏感菌的正常蛋白合成，对大肠埃希杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、肠杆菌属、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌及葡萄菌属等有较高的抗菌活性，对部分假单胞杆菌、不动杆菌属等具有一定抗菌活性，对部分庆大霉素、小诺霉素和头孢唑啉耐药的金黄色葡萄球菌、大肠埃希杆菌和克雷伯氏肺炎杆菌，其MIC值仍在该产品治疗剂量的血药浓度范围内。对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐药的葡萄球(MRSA)亦有一定的抗菌活性。依替米星合成过程中需要用到中间体1-N-乙基庆大霉素C1a，现有技术公开了三种合成方法。中国专利93112412.3描述了以下方法：将3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a用乙醛进行N-乙基化，在用硼氢化钠还原得到3,2’,6’-三-N-乙酰基-1-N-乙基庆大霉素C1a，再用氢氧化钠于100℃回流水解48小时得到1-N-乙基庆大霉素C1a水解溶液，经过分别732强酸性阳离子树脂柱和YPR-Ⅱ大孔树脂柱纯化，得到1-N-乙基庆大霉素C1a。将解析液减压浓缩后加入硫酸，再于60℃用活性炭脱色，最后冻干得到1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐，重量收率为30％左右。中国专利201010132962.4,和中国专利201010132963.9对1-N-乙基庆大霉素C1a的合成进行了改进：先用3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a与六甲基二硅胺烷在三氯甲烷溶剂中，在浓硫酸的催化作用下加热至回流而发生生成3,2’,6’-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三(三甲基硅基)庆大霉素C1a的硅烷化反应，直至反应完全。之后再用乙醛进行乙基化。最后重量收率为45％左右。现有工艺的缺陷在于，乙醛的氨化还原反应条件对于pH比较敏感，亚胺的中间体不稳定并且整个反应的副反应较多。因此存在收率较低、后期不易分离纯化，工艺过程繁琐等一系列问题。本专利技术对现有工艺路线进行调整，有效提高产品的收率，同时也大大降低杂质的含量。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种操作简便，节能环保并能以较高的收率合成依替米星(1-N-乙基庆大霉素C1a)的方法。本专利技术所述1-N-乙基庆大霉素C1a的合成方法，包括以下步骤：a、将乙二醇二甲醚，六甲基二硅胺烷，浓硫酸混合后，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a干粉，加热至回流，蒸出部分溶剂；b、降温至10℃，加入二氯甲烷，杂多酸，然后在保温5～10℃条件下，滴加乙醛，搅拌反应，加硼氢化钾，加硼酸缓冲液，搅拌反应，常压加热蒸出部分溶剂；c、加入20％氢氧化钠溶液，加热回流，降温，真空抽虑得滤液，滤液用水稀释，经层析分离，收集有效成分，浓缩，干燥得1-N-乙基庆大霉素C1a。其中，所述的杂多酸是由杂原子(P、Si、Fe、Co)和多原子(Mo、W、V、Nb、Ta)按一定的结构通过氧原子配位桥联组成的一类含氧多酸。其中，所述的杂原子为P、Si、Fe、Co；所述的多原子为Mo、W、V、Nb、Ta。其中，以3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的量计，杂多酸的用量为1-100mg/g。杂多酸的来源以及商品名称：上海国药集团试剂AR级为了进一步说明本专利技术的有益效果，将本专利技术的检测方法与现有的方法进行比较：本专利技术相对于现有方法而言，减少溶剂的使用，缩短反应时间，降低成产成本，同时本专利技术还大大提高产品的收率和纯度，表现出非常好的效果。具体实施方式通过以下具体实施例对本专利技术作进一步的说明，但不作为限制。实施例1在装有带干燥管的回流冷凝管、搅拌装置的500mL干燥三口反应瓶中，投入乙二醇二甲醚100mL，六甲基二硅胺烷19g，浓硫酸0.1mL，搅拌均匀后，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a烘干粉15g，加热至回流，反应5h。改为蒸馏装置常压加热蒸出溶剂约90mL；降温至10℃，投入二氯甲烷80mL，投入25mg杂多酸，然后在保温5～10℃条件下，滴加乙醛1.6g，搅拌0.5h。加硼氢化钾1.9g，反应0.5h，加硼酸缓冲液20mL(31g硼酸加去离子水1L搅拌溶解，用氢氧化钠调节pH＝10)，搅拌1h，常压加热蒸馏至液温100℃，蒸出部分溶剂；加入20％氢氧化钠溶液100mL，加热回流24h，降温至30℃，真空抽虑得滤液。滤液用无盐水稀释，通入层析分离柱中上样，收集有效成分，浓缩，冻干得目标化合物1-N-乙基庆大霉素C1a。浓缩，冻干得产品12.3g。收率为82％，纯度为94％。实施例2在装有带干燥管的回流冷凝管、搅拌装置的500mL干燥三口反应瓶中，投入乙二醇二甲醚100mL，六甲基二硅胺烷19g，浓硫酸0.1mL，搅拌均匀后，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a烘干粉15g，加热至回流，反应5h。改为蒸馏装置常压加热蒸出溶剂约90mL；降温至10℃，投入二氯甲烷80mL，投入75mg杂多酸，然后在保温5～10℃条件下，滴加乙醛1.6g，搅拌0.5h。加硼氢化钾1.9g，反应0.5h，加硼酸缓冲液20mL(31g硼酸加去离子水1L搅拌溶解，用氢氧化钠调节pH＝10)，搅拌1h，常压加热蒸馏至液温100℃，蒸出部分溶剂；加入20％氢氧化钠溶液100mL，加热回流24h，降温至30℃，真空抽虑得滤液。滤液用无盐水稀释，通入层析分离柱中上样，收集有效成分，浓缩，冻干得目标化合物1-N-乙基庆大霉素C1a。浓缩，冻干得产品12.6g。收率为84％，纯度为95％。实施例3在装有带干燥管的回流冷凝管、搅拌装置的500mL干燥三口反应瓶中，投入乙二醇二甲醚100mL，六甲基二硅胺烷19g，浓硫酸0.1mL，搅拌均匀后，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a烘干粉15g，加热至回流，反应5h。改为蒸馏装置常压加热蒸出溶剂约90mL；降温至10℃，投入二氯甲烷80mL，投入100mg杂多酸，然后在保温5～10℃条件下，滴加乙醛1.6g，搅拌0.5h。加硼氢化钾1.9g，反应0.5h，加硼酸缓冲液20mL(31g硼酸加去离子水1L搅拌溶解，用氢本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种1‑N‑乙基庆大霉素C1a的合成方法，包括以下步骤：a、将乙二醇二甲醚，六甲基二硅胺烷，浓硫酸混合后，加入3,2’,6’‑三‑N‑乙酰基庆大霉素C1a干粉，加热至回流，蒸出部分溶剂；b、降温至10℃，加入二氯甲烷，杂多酸，然后在保温5～10℃条件下，滴加乙醛，搅拌反应，加硼氢化钾，加硼酸缓冲液，搅拌反应，常压加热蒸出部分溶剂；c、加入20％氢氧化钠溶液，加热回流，降温，真空抽虑得滤液，滤液用水稀释，经层析分离，收集有效成分，浓缩，干燥得1‑N‑乙基庆大霉素C1a。
【技术特征摘要】
1.一种1-N-乙基庆大霉素C1a的合成方法，包括以下步骤：
a、将乙二醇二甲醚，六甲基二硅胺烷，浓硫酸混合后，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大
霉素C1a干粉，加热至回流，蒸出部分溶剂；
b、降温至10℃，加入二氯甲烷，杂多酸，然后在保温5～10℃条件下，滴加乙醛，搅拌反
应，加硼氢化钾，加硼酸缓冲液，搅拌反应，常压加热蒸出部分溶剂；
c、加入20％氢氧化钠溶液，加热回流，降温，真空抽虑得滤液，滤液用水稀释，经层析分
离，收集有效成分，浓缩，干燥得1-N-乙基庆大霉素C1a。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的杂多酸是由杂原子(P、Si、Fe、
Co)和多原子(Mo、W、V、Nb、Ta)按一定的结构通过氧原子配位桥联组成的一类含氧多酸。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的杂原子为P、Si、Fe、Co；所述的
多原子为Mo、W、V、Nb、Ta。
4.根据权利要求1或2所述的1-N-乙基庆大霉素C1a的合成方法，其特征在于，以3,2’,
6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的量计，杂多酸的用量为1-100mg/g。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
在装有带干燥管的回流冷凝管、搅拌装置的500mL干燥三口反应瓶中，投入乙二醇二甲
醚100mL，六甲基二硅胺烷19g，浓硫酸0.1mL，搅拌均匀后，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大
霉素C1a烘干粉15g，加热至回流，反应5h，改为蒸馏装置常压加热蒸出溶剂约90mL；降温至10
℃，投入二氯甲烷80mL，投入25mg杂多酸，然后在保温5～10℃条件下，滴加乙醛1.6g，搅拌
0.5h，加硼氢化钾1.9g，反应0.5h，加硼酸缓冲液20mL，搅拌1h，常压加热蒸馏至液温100℃，
蒸出部分溶剂；加入20％氢氧化钠溶液100m...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜迎庆，墙广灿，薛超一，吴凌云，易斌，
申请(专利权)人：无锡济民可信山禾药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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