倍司福韦复合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及倍司福韦复合物及其制备方法和用途，所述倍司福韦复合物的结构式如式II所示。本发明专利技术还涉及所述倍司福韦复合物的制备方法，含有该倍司福韦复合物的药物组合物，以及该倍司福韦复合物在制备预防和/或治疗病毒感染，特别乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。

Our times drug compound and a preparation method thereof and use thereof

The present invention relates to our times tenofovir compound and a preparation method and application thereof, the structure of our times tenofovir compound as shown in formula II. The invention also relates to a preparation method of the times our tenofovir compound, pharmaceutical compositions containing the times our tenofovir complex, and the complex preparation of our times drug prevention and / or treatment of a viral infection in particular, hepatitis B virus (HBV) and / or human immunodeficiency virus (HIV) infection application in medicine.

【技术实现步骤摘要】
倍司福韦复合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及预防或/和治疗病毒感染药物倍司福韦复合物及其制备方法和这些复合物在制备预防和/或治疗病毒感染，特别乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的用途，以及含有这些复合物的药物组合物及其用途。
技术介绍
Besifovir，化学名为：3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8,8-二甲基-3,7-二氧代-2,4,6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基-新戊酸酯，由于该化合物目前无中文通用名，为方便描述，本专利技术将其命名为“倍司福韦”，其分子结构如式I所示：倍司福韦是一类无环类核苷膦酸酯衍生物抗病毒剂，其抗病毒活性强，效果与恩替卡韦相当且不易耐药，且对拉米夫定耐药的患者有显著的效果，因此倍司福韦有望成为新一代的抗病毒(特别是抗HBV和/或HIV病毒)药物。CN101616674A中公开了倍司福韦在加热和潮湿的环境下稳定性不佳且在较高的pH环境下溶解性低的缺点，同时该案还公开了倍司福韦马来酸单盐在溶解性、吸湿性和热稳定性等方面较倍司福韦有较大的改善，尤其是在吸湿性和热稳定性方面的改善尤为突出。但是，通过将倍司福韦与马来酸成盐得到的马来酸单盐溶解性(在2～6.5的pH范围内，倍司福韦马来酸单盐显示了约3～7mg/ml的溶解度)仍相对较低。此外，该案仅研究了马来酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸和乙磺酸与倍司福韦所成的盐热稳定性、吸湿性和溶解性。因此，有必要进一步对倍司福韦的固态形式进行研究，开发出倍司福韦新的固态形式，以期能进一步改善倍司福韦或含倍司福韦制剂的物理性状、化学稳定性和工艺可控性等，进而加强产品的安全有效性，为广大患者提供更好的药品选择。
技术实现思路
本专利技术一个目的在于提供新的倍司福韦复合物。该复合物在物理性状、化学稳定性和工艺可控性等方面优于现有技术。本专利技术的另一目的在于提供上述倍司福韦复合物的制备方法。本专利技术的又一目的在于提供包含上述倍司福韦复合物的组合物。本专利技术的又一目的在于提供上述倍司福韦复合物或其组合物在制备预防和/或治疗病毒感染的药物中的应用。为实现本专利技术的目的，一方面，本专利技术提供一种式II所示的倍司福韦复合物，其中，n＝1/3、1/2、1、2或3，B选自：盐酸、硫酸、过硫酸、硫氰酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、2-羟基乙磺酸、牛磺酸、樟脑磺酸、环己氨磺酸、氨基磺酸、1,2-乙二磺酸、1,4-丁二磺酸、苯磺酸、对羟基苯磺酸、邻羟基苯磺酸、2,5-二羟基苯磺酸、对氨基苯磺酸、糖精、萘-1,5-二磺酸、甲酸、乙酸、羟乙酸、2,2-二氯乙酸、丙酸、L-乳酸、D-乳酸、消旋乳酸(又名：DL-乳酸)、环戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-苹果酸、D-苹果酸、消旋苹果酸(又名：DL-苹果酸)、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸(又名：DL-酒石酸)、内消旋酒石酸、富马酸、1,5-戊二酸、2-氧代-1,5,-戊二酸、1,6-己二酸、1,10-癸二酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸、龙胆酸、4-氨基水杨酸、苯乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、消旋扁桃酸(又名：DL-扁桃酸)、3-苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、烟酸、乳清酸、奎尼酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟脑酸、半乳糖二酸(又名：粘酸)、单宁酸(又名：鞣酸)、海藻酸、3-羟基-2-萘甲酸(又名：羟萘酸)、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)(又名：双羟萘酸或朴酸)、氨基酸或酰化氨基酸(如乙酰氨乙酸、马尿酸、天门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺等)。上述式II中，“复合物”是指倍司福韦与相应的酸通过氢键、离子键等非共价键的作用结合而共存的化合物，包括盐、共晶等。该复合物还进一步包括它的多晶、溶剂合物、溶剂合物多晶、水合物、水合物多晶等形式。本专利技术所述“盐”的定义是本
技术人员熟知的，是指由阳离子和阴离子通过离子键的作用而形成的化合物。“倍司福韦盐”即指在倍司福韦与酸组成的固体中，酸中的质子转移到了倍司福韦上，质子化的倍司福韦正离子与酸根负离子通过离子键作用而相互结合。本专利技术所述“共晶”是指倍司福韦与酸以共晶形式形成的固体。“共晶”(Co-Crystals)是指一种具有固定化学计量比的多组分晶体，在该晶体中各组分是以分子水平，通过氢键或其他非共价键、非离子键的作用结合而共存。在药物共晶中，一般包括药物活性成分和另一种或多种共晶形成体(Co-crystalformer)，如“倍司福韦共晶”中，倍司福韦为药物活性成分，酸为共晶形成体。当单独的纯共晶形成体在室温下以液态存在时，该共晶也被称为“溶剂合物”，其中溶剂为水时被称为“水合物”，如倍司福韦与乙酸形成的共晶，可以称为倍司福韦的乙酸溶剂合物。上述“共晶”还包括这样一些具有固定化学计量比的多组分晶体，在这些晶体中药物活性成分与其他组分之间，一部分通过氢键或其他非共价键作用，另一部分通过离子键或介于氢键与离子键之间的作用力而结合。比如，倍司福韦与二元羧酸形成的复合物，其中该羧酸中的一个羧基以离子键与倍司福韦结合，另一羧基以氢键与倍司福韦结合，这种情况下也视倍司福韦与该二羧酸形成了共晶。上述“倍司福韦盐或共晶”还包括倍司福韦盐或共晶的溶剂合物、水合物等形式。当倍司福韦盐或共晶在某种溶剂中制备、浆化或结晶时，该溶剂有可能进入到倍司福韦盐或共晶晶体中，形成溶剂合物；当该溶剂为水时，即有可能形成水合物。上述式II中，n是指倍司福韦复合物结构中酸B与倍司福韦的摩尔组成比，可以通过1H-NMR、元素分析、HPLC、单晶X-射线衍射等方式表征。在一实施方案中，式II中，n＝1/3，即提供了酸B与倍司福韦以1:3摩尔组成比形成的复合物，可表示为“B倍司福韦(1:3)”，其中B选自：磷酸、柠檬酸、单宁酸(又名：鞣酸)或海藻酸。在本实施方案中，倍司福韦复合物优选为磷酸倍司福韦(1:3)或柠檬酸倍司福韦(1:3)。在一实施方案中，式II中，n＝1/2，即提供了酸B与倍司福韦以1:2摩尔组成比形成的复合物，可表示为“B倍司福韦(1:2)”，其中B选自：硫酸、过硫酸、磷酸、碳酸、甘油磷酸、1,2-乙二磺酸、1,4-丁二磺酸、萘-1,5-二磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-苹果酸、D-苹果酸、消旋苹果酸(又名：DL-苹果酸)、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸(又名：DL-酒石酸)、内消旋酒石酸、富马酸、1,5-戊二酸、2-氧代-1,5-戊二酸、1,6-己二酸、1,10-癸二酸、柠檬酸、樟脑酸、半乳糖二酸(又名：粘酸)、单宁酸(又名：鞣酸)、海藻酸、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)(又名：双羟萘酸或朴酸)、天门冬氨酸或谷氨酸。在本实施方案中，倍司福韦复合物优选为磷酸倍司福韦(1:2)、碳酸倍司福韦(1:2)、草酸倍司福韦(1:2)、丙二酸倍司福韦(1:2)、琥珀酸倍司福韦(1:2)、L-苹果酸倍司福韦(1:2)、D-苹果酸倍司福韦(1:2)、消旋苹果酸倍司福韦(1:2)、L-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式II所示的倍司福韦复合物，

【技术特征摘要】
2016.01.19 CN 20161003561191.式II所示的倍司福韦复合物，其中，n＝1/3、1/2、1、2或3，B选自：盐酸、硫酸、过硫酸、硫氰酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、2-羟基乙磺酸、牛磺酸、樟脑磺酸、环己氨磺酸、氨基磺酸、1,2-乙二磺酸、1,4-丁二磺酸、苯磺酸、对羟基苯磺酸、邻羟基苯磺酸、2,5-二羟基苯磺酸、对氨基苯磺酸、糖精、萘-1,5-二磺酸、甲酸、乙酸、羟乙酸、2,2-二氯乙酸、丙酸、L-乳酸、D-乳酸、消旋乳酸、环戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-苹果酸、D-苹果酸、消旋苹果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸、内消旋酒石酸、富马酸、1,5-戊二酸、2-氧代-1,5-戊二酸、1,6-己二酸、1,10-癸二酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸、龙胆酸、4-氨基水杨酸、苯乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、消旋扁桃酸、3-苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、烟酸、乳清酸、奎尼酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟脑酸、半乳糖二酸、单宁酸、海藻酸、1-羟基-2-萘甲酸、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)、乙酰氨乙酸、马尿酸、天门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、谷氨酰胺或天门冬酰胺。2.根据权利要求1所述的倍司福韦复合物，其中，n＝1/3，B选自：磷酸、柠檬酸、单宁酸或海藻酸；或者，n＝1/2，B选自：硫酸、过硫酸、磷酸、碳酸、甘油磷酸、1,2-乙二磺酸、1,4-丁二磺酸、萘-1,5-二磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-苹果酸、D-苹果酸、消旋苹果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸、内消旋酒石酸、富马酸、1,5-戊二酸、2-氧代-1,5-戊二酸、1,6-己二酸、1,10-癸二酸、柠檬酸、樟脑酸、半乳糖二酸、单宁酸、海藻酸、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)、天门冬氨酸或谷氨酸；或者，n＝1、2或者3，B选自：盐酸、硫酸、过硫酸、硫氰酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、2-羟基乙磺酸、牛磺酸、樟脑磺酸、环己氨磺酸、氨基磺酸、1,2-乙二磺酸、1,4-丁二磺酸、苯磺酸、对羟基苯磺酸、邻羟基苯磺酸、2,5-二羟基苯磺酸、对氨基苯磺酸、糖精、萘-1,5-二磺酸、甲酸、乙酸、羟乙酸、2,2-二氯乙酸、丙酸、L-乳酸、D-乳酸、消旋乳酸、环戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-苹果酸、D-苹果酸、消旋苹果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸、内消旋酒石酸、富马酸、1,5-戊二酸、2-氧代-1,5-戊二酸、1,6-己二酸、1,10-癸二酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸、龙胆酸、4-氨基水杨酸、苯乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、消旋扁桃酸、3-苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、烟酸、乳清酸、奎尼酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟脑酸、半乳糖二酸、单宁酸、海藻酸、1-羟基-2-萘甲酸、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)、乙酰氨乙酸、马尿酸、天门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、谷氨酰胺或天门冬酰胺。3.根据权利要求2所述的倍司福韦复合物，其中，所述倍司福韦复合物选自：磷酸倍司福韦(1:3)或柠檬酸倍司福韦(1:3)；磷酸倍司福韦(1:2)、碳酸倍司福韦(1:2)、草酸倍司福韦(1:2)、丙二酸倍司福韦(1:2)、琥珀酸倍司福韦(1:2)、L-苹果酸倍司福韦(1:2)、D-苹果酸倍司福韦(1:2)、消旋苹果酸倍司福韦(1:2)、L-酒石酸倍司福韦(1:2)、D-酒石酸倍司福韦(1:2)、外消旋酒石酸倍司福韦(1:2)、内消旋酒石酸倍司福韦(1:2)、富马酸倍司福韦(1:2)、柠檬酸倍司福韦(1:2)、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)倍司福韦(1:2)、硫酸倍司福韦(1:2)、1,2-乙二磺酸倍司福韦(1:2)、1,4-丁二磺酸倍司福韦(1:2)或萘-1,5-二磺酸倍司福韦(1:2)；磷酸倍司福韦(1:1)、碳酸倍司福韦(1:1)、乙酸倍司福韦(1:1)、丙酸倍司福韦(1:1)、L-乳酸倍司福韦(1:1)、D-乳酸倍司福韦(1:1)、消旋乳酸倍司福韦(1:1)、棕榈酸倍司福韦(1:1)、硬脂酸倍司福韦(1:1)、草酸倍司福韦(1:1)、丙二酸倍司福韦(1:1)、琥珀酸倍司福韦(1:1)、L-苹果酸倍司福韦(1:1)、D-苹果酸倍司福韦(1:1)、消旋苹果酸倍司福韦(1:1)、L-酒石酸倍司福韦(1:1)、D-酒石酸倍司福韦(1:1)、外消旋酒石酸倍司福韦(1:1)、内消旋酒石酸倍司福韦(1:1)、富马酸倍司福韦(1:1)、柠檬酸倍司福韦(1:1)、苯甲酸倍司福韦(1:1)、L-扁桃酸倍司福韦(1:1)、D-扁桃酸倍司福韦(1:1)、消旋扁桃酸倍司福韦(1:1)、烟酸倍司福韦(1:1)、1-羟基-2-萘甲酸倍司福韦(1:1)、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)倍司福韦(1:1)、马尿酸倍司福韦(1:1)、盐酸倍司福韦(1:1)、硫酸倍司福韦(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘旭松，易仕旭，肖宁，王勇，罗杰，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51