一种合成手性γ-硝基酚类化合物方法技术

本发明专利技术提供了一种合成手性γ‑硝基酚类化合物方法，所述的方法按如下步骤进行：将手性催化剂、助催化剂、有机溶剂A混合，搅拌条件下加入式(iii)所示的酮类化合物和式(iv)所示的硝基烯烃类化合物，于10～40℃下搅拌反应6～18h，得到式(v)所示的化合物；向所得式(v)所示化合物中加入溴化铜，在有机溶剂B中，在90～120℃下搅拌反应0.8h～6h，得到式(i)所示的γ‑硝基酚类化合物；本发明专利技术的优点在于：所述的手性硝基烷烃取代苯酚类化合物具有广泛的应用空间，本发明专利技术的合成方法，操作简单，反应条件温和，显现出良好的反应特性，反应收率高、选择性好。

A synthesis of chiral gamma nitrophenols method

The invention provides a method for synthesizing chiral gamma nitro phenolic compounds, the method comprising the following steps: the chiral catalyst, catalyst and organic solvent A mixture is added under stirring type (III) shown in ketones and type (IV) nitroolefins compounds shown in. 10 to 40 DEG C, stirring for 6 ~ 18h, get the formula (V) compound shown to the type; (V) add copper bromide compounds in organic solvent, B, at 90 to 120 DEG C under the stirring reaction of 0.8h ~ 6h, by type (I) gamma nitrophenol a compound shown; the invention has the advantages that the chiral nitro alkane substituted phenol compounds have wide application space, operation synthesis method, the invention has the advantages of simple, mild reaction conditions, the reaction shows good properties, high yield, good selectivity.

【技术实现步骤摘要】
一种合成手性γ-硝基酚类化合物方法(一)
本专利技术涉及一种合成手性γ-硝基酚类化合物方法。(二)
技术介绍
本专利技术制备得到的合成手性γ-硝基酚类化合物具有抗菌性、杀虫性、抗肿瘤和抗心律不齐等生物活性，可作为药物的重要前体。溴化铜(Cupricbromide)浅灰色或黑色结晶或结晶性粉末，易溶于乙醇、丙酮、吡啶、氨。在有机化学中，溴化铜可以作为有效的溴化试剂、氧化试剂和lewis酸试剂。其中，当作为溴化试剂时，能作用于多种官能团化合物，如对醛、酮、羧酸等羰基邻位亚甲基进行溴化反应。卤代铜在水溶液、醇溶液、二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环溶液中用于不同酮类化合物的卤代已有报道，但这并不包含高选择性、高收率的卤化产物，且在均相反应中，存在实验上的不足，如产物的分离等。近年来，无机铜盐为催化剂，选择其他的溴化金属盐或氢溴酸作溴源，在酸性条件下适用于对环己烯酮类化合物进行氧化脱氢芳构化反应。但对环己酮类底物并不适用。据文献记载，溴化铜不仅是一个良好的溴化试剂，而且也是氧化卤代反应中优良的金属催化剂，更是一种性能温和的氧化试剂。大量的文献报道了溴化铜适用于环己烯酮类芳构化反应，但利用溴化铜对环己酮类化合物进行芳构化反应还未见报道，且溴化脱溴化氢也是芳构化反应中重要的一种方法。(三)
技术实现思路
为了解决现有技术存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种简易的当量溴化铜催化合成γ-硝基酚类化合物的合成方法。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种如式(i)所示的对手性γ-硝基酚类化合物的合成方法，所述的合成方法包括(a)Michael加成反应和(b)芳构化反应两个步骤，并且所述的合成方法按如下步骤进行：(a)Michael加成反应：将手性催化剂、助催化剂、有机溶剂A混合，搅拌条件下加入式(iii)所示的酮类化合物和式(iv)所示的硝基烯烃类化合物，于10～40℃下搅拌反应6～18h(优选为25℃，12h)，反应结束后，所得反应液A经后处理得到式(v)所示的化合物；所述式(iii)所示的酮类化合物与所述式(iv)所示的硝基烯烃类化合物、手性催化剂及助催化剂的物质的量之比为1：1～3:0.1～0.3：0.05～0.3；所述的手性催化剂为咪唑啉酮、L-脯氨酸、二苯基脯氨醇硅氧醚或巯基吡啶，优选为L-脯氨酸；所述的助催化剂为下列之一：HCl、HBr、H2SO4、HBF4、HPF6、CH3COOH、CF3COOH、CF3SO3H、苯甲酸、邻氟苯甲酸、间氟苯甲酸、对氟苯甲酸、苯乙酸、对甲基苯甲酸、邻硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对硝基苯甲酸、邻三氟甲基苯甲酸、间三氟甲基苯甲酸、对三氟甲基苯甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、对十二烷基苯磺酸、α-萘磺酸、β-萘磺酸、α-萘乙酸、油酸、硬脂酸、正十二烷基磺酸或甲基丙烯酸，优选为苯甲酸；(b)芳构化反应：向步骤(a)所得式(v)所示化合物中加入溴化铜，在有机溶剂B中，在90～120℃下搅拌反应0.8～6h(优选为110℃，80min)，反应结束后，所得反应液B经后处理得到式(i)所示的γ-硝基酚类化合物；所述式(v)所示化合物与溴化铜的物质的量之比为1:1～4，优选为1:2，式(i)、式(iii)、式(iv)或式(v)中，R1为H、C1～C20的烷基；R2选自下列之一：2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2,2,2-三氟乙基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、呋喃基、噻吩基或3,5-二-三氟甲基苯基。进一步，式(i)、式(iii)或式(v)中，优选所述的R1为H、甲基或乙基取代基。进一步，式(i)、式(iv)或式(v)中，优选所述的R2为2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、萘基、或噻吩基。进一步，步骤(a)中，优选所述的咪唑啉酮为1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-苄基-4,5-二羟基-2-咪唑啉酮、2-咪唑啉酮或5-甲氧基-2-苯并咪唑啉酮。进一步，步骤(a)中，所述的有机溶剂A为二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇，优选为异丙醇。再进一步，步骤(a)中，所述的有机溶剂A的体积用量以式(iii)所示的酮类化合物的物质的量计为2.5～10mL/mmol，优选为5mL/mmol。进一步，优选所述式(iii)所示的酮类化合物与所述式(iv)所示的硝基烯烃类化合物的物质的量之比为3:1。进一步，优选所述式(iv)所示的硝基烯烃类化合物与手性催化剂的物质的量之比为1:0.2。进一步，优选所述式(iv)所示的硝基烯烃类化合物与助催化剂的物质的量之比为1:0.15～0.25，更优选为1:0.2。更进一步，步骤(a)中，所述的反应液A的后处理方法为：反应结束后，反应液A经水洗后，用乙醚萃取，萃取液蒸馏脱除溶剂后，所得浓缩物用200～300目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:4的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥得式(v)所示的化合物。进一步，步骤(b)中，所述的有机溶剂B为二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、重蒸乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇，优选为重蒸乙腈。再进一步，步骤(b)中，所述的有机溶剂B的体积用量以式(v)所示化合物的物质的量计为10～25mL/mmol，优选为10mL/mmol。更进一步，步骤(b)中，所述反应液B的后处理方法为：反应结束后，反应液B用二氯甲烷萃取，萃取液蒸馏脱除溶剂后，所得浓缩物用200～300目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:4的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥得式(i)所示的γ-硝基酚类化合物。更为具体的，所述的手性化合物为下列之一：(1)(S)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚(2)(S)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；(3)(S)-2-(1-(3-甲氧基苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；(4)(R)-2-(1-(2-甲氧基苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；(5)(S)-2-(1-(4-甲基苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；(6)(S)-2-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；(7)(S)-2-(1-(4-氯苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；(8)(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；(9)(R)-2-(1-(2-氯苯基)-2-硝基)-4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(i)所示的手性γ‑硝基酚类化合物的合成方法，其特征在于：所述的合成方法按如下步骤进行：(a)Michael加成反应：将手性催化剂、助催化剂、有机溶剂A混合，搅拌条件下加入式(iii)所示的酮类化合物和式(iv)所示的硝基烯烃类化合物，于10～40℃下搅拌反应6～18h，反应结束后，所得反应液A经后处理得到式(v)所示的化合物；所述式(iii)所示的酮类化合物与所述式(iv)所示的硝基烯烃类化合物、手性催化剂及助催化剂的物质的量之比为1：1～3:0.1～0.3：0.05～0.3；所述的手性催化剂为咪唑啉酮、L‑脯氨酸、二苯基脯氨醇硅氧醚或巯基吡啶；所述的助催化剂为下列之一：HCl、HBr、H2SO4、HBF4、HPF6、CH3COOH、CF3COOH、CF3SO3H、苯甲酸、邻氟苯甲酸、间氟苯甲酸、对氟苯甲酸、苯乙酸、对甲基苯甲酸、邻硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对硝基苯甲酸、邻三氟甲基苯甲酸、间三氟甲基苯甲酸、对三氟甲基苯甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、对十二烷基苯磺酸、α‑萘磺酸、β‑萘磺酸、α‑萘乙酸、油酸、硬脂酸、正十二烷基磺酸或甲基丙烯酸；(b)芳构化反应：向步骤(a)所得式(v)所示化合物中加入溴化铜，在有机溶剂B中，在90～120℃下搅拌反应0.8h～6h，反应结束后，所得反应液B经后处理得到式(i)所示的γ‑硝基酚类化合物；所述式(v)所示化合物与溴化铜的物质的量之比为1:1～4，...

【技术特征摘要】
1.一种如式(i)所示的手性γ-硝基酚类化合物的合成方法，其特征在于：所述的合成方法按如下步骤进行：(a)Michael加成反应：将手性催化剂、助催化剂、有机溶剂A混合，搅拌条件下加入式(iii)所示的酮类化合物和式(iv)所示的硝基烯烃类化合物，于10～40℃下搅拌反应6～18h，反应结束后，所得反应液A经后处理得到式(v)所示的化合物；所述式(iii)所示的酮类化合物与所述式(iv)所示的硝基烯烃类化合物、手性催化剂及助催化剂的物质的量之比为1：1～3:0.1～0.3：0.05～0.3；所述的手性催化剂为咪唑啉酮、L-脯氨酸、二苯基脯氨醇硅氧醚或巯基吡啶；所述的助催化剂为下列之一：HCl、HBr、H2SO4、HBF4、HPF6、CH3COOH、CF3COOH、CF3SO3H、苯甲酸、邻氟苯甲酸、间氟苯甲酸、对氟苯甲酸、苯乙酸、对甲基苯甲酸、邻硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对硝基苯甲酸、邻三氟甲基苯甲酸、间三氟甲基苯甲酸、对三氟甲基苯甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、对十二烷基苯磺酸、α-萘磺酸、β-萘磺酸、α-萘乙酸、油酸、硬脂酸、正十二烷基磺酸或甲基丙烯酸；(b)芳构化反应：向步骤(a)所得式(v)所示化合物中加入溴化铜，在有机溶剂B中，在90～120℃下搅拌反应0.8h～6h，反应结束后，所得反应液B经后处理得到式(i)所示的γ-硝基酚类化合物；所述式(v)所示化合物与溴化铜的物质的量之比为1:1～4，式(i)、式(iii)、式(iv)或式(v)中，R1为H、C1～C20的烷基；R2选自下列之一：2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2,2,2-三氟乙基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、呋喃基、噻吩基或3,5-二-三氟甲基苯基。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：式(i)、式(iii)或式(v)中，所述的R1为H、甲基或乙基取代基。3.如权利要求1所述的合成...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏爱宝，郑雅匀，许丹倩，刘学立，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33