雄激素受体拮抗剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了雄激素受体拮抗剂及其应用，属于生物化学技术领域。本发明专利技术提供的13种化合物对雄激素受体具有明显的拮抗活性，因此上述化合物可以应用到雄激素受体拮抗剂、前列腺癌细胞增殖抑制剂和抗前列腺肿瘤药物的制备当中。本发明专利技术还提供了上述化合物作为有效成分的药物组合物，为目前治疗前列腺癌的药物研究提供新的选择。

Androgen receptor antagonists and uses thereof

The invention discloses an androgen receptor antagonist and an application thereof, belonging to the technical field of biochemistry. 13 compounds provided by the invention has obvious antagonistic activity of androgen receptor, so these compounds can be applied to the androgen receptor antagonist, prostate cancer cell proliferation inhibitor and anti prostate cancer drug preparation. The present invention also provides a pharmaceutical composition of the compound as an active ingredient, and provides a new choice for the study of the medicine for treating prostate cancer.

【技术实现步骤摘要】
雄激素受体拮抗剂及其应用
本专利技术涉及生物化学
，具体涉及雄激素受体拮抗剂及其应用。
技术介绍
前列腺癌在西方国家是男性第二大致死性肿瘤，而近年来随着我国人民生活水平的提高和饮食结构的变化，国内前列腺癌的发病率呈现明显增高的趋势。对于局限期(早期)前列腺癌患者，前列腺癌根治术、放疗能达到较好疗效。但由于前列腺癌早期临床症状不明显、病情隐匿，加上筛查并不普及，许多患者就诊时已经处于肿瘤已转移的晚期，此时前列腺癌根治术和化疗很难取得理想效果，必须另外使用内分泌治疗。针对激素敏感型晚期前列腺癌患者，内分泌治疗是主要治疗手段，包括手术去势、药物去势和使用以雄激素受体(AndrogenReceptor,AR)拮抗剂为主的抗雄激素药物；对于已进展为去抵抗性的前列腺癌(Castration-resistantProstateCancer,CRPC)患者，AR拮抗剂是重要的治疗手段之一。AR拮抗剂(抗雄激素)在前列腺癌的治疗上的应用已有较长时间的历史，最初与化学去势药物促性腺激素释放激素(LuteinizingHormoneReleasingHormone,LHRH)类似物联用，作为雄激素阻断疗法(AndrogenDeprivationTherapy,ADT)中的一种补充手段，其主要作用是阻滞药物去势初期患者体内睾酮水平短期增高而导致的疾病症状加剧。AR拮抗剂按结构类型可分为甾体类和非甾体类；甾体类拮抗体由于存在肝毒性、干扰性欲、心血管副作用和低效等缺陷，临床使用受限；而非甾体类拮抗剂的临床使用自上世纪八十年代以来，已出现第一代拮抗剂氟他胺、羟基氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特以及第二代拮抗剂恩杂鲁胺。研究表明，AR及其主导的信号传导通路在前列腺癌的进展过程中发挥着关键性的作用，晚期前列腺癌的内分泌治疗也主要是针对于此。去势治疗可以尽可能切断患者体内雄激素的主要来源，使AR缺乏天然配体的结合来抑制该通路；AR拮抗剂则可以通过与雄激素竞争性地结合AR，来降低患者体内其他来源的雄激素的通路激活作用，从而达到完全的激素阻断效果。正因为如此，AR拮抗剂后来也被批准作为单药疗法在ADT中使用。第一代非甾体拮抗剂均由氟他胺衍生而出，因此具有类似的结构骨架；比卡鲁胺作为其中耐受性最好、最稳定和最为广泛使用的佼佼者，除了能竞争性结合AR使其处于拮抗状态而难以聚集共激活因子、结合DNA外，还能通过降低AR的稳定性来发挥抑癌效果。如果说第一代AR拮抗剂在前列腺癌的治疗中仅起到有限的辅助效用，那么第二代拮抗剂恩杂鲁胺的出现则将AR拮抗剂推到了CRPC标准治疗的新的重要地位。与比卡鲁胺相比，恩杂鲁胺对AR具有更高的亲和力，从而带来更强的药效；作用机制上除具备第一代非甾体拮抗剂特性之外，它还能抑制AR的核转移，使之不能入核发挥转录因子的作用。恩杂鲁胺最初于2012年被批准用于经内分泌疗法及化疗后癌症已扩散的CRPC患者的治疗，于2014年进一步被批准用于ADT治疗失败但未接受化疗的无症状或者轻微症状的转移性CRPC的治疗；可见，对于已少有药物可用的晚期转移性CRPC，能单独用药的新一代AR拮抗剂恩杂鲁胺具有举足轻重的重磅药地位；且随着进一步的临床研究，其在前列腺癌中治疗范围将会继续扩大。然而，每一种前列腺癌药物使用后，随着疾病的进展总会产生耐药性，AR拮抗剂产生耐药性的具体原因目前尚未完全阐明，大量的研究观察到AR蛋白的突变是其中非常关键的一点。AR蛋白的点突变不仅会使拮抗剂失效，而且会导致曾经发挥拮抗作用的小分子功能逆转而产生激动剂效果，即使疗效上有独特优势的二代拮抗剂使用一段时间后也不可避免的会发生逆转效应。因此，新一代的、对AR高亲和力的、具有不同于以往AR拮抗剂骨架结构的新型拮抗剂分子仍然是前列腺癌药物研究的重点方向，也存在着迫切的临床需求。临床在研的新一代AR拮抗剂药物主要有ARN-509、ODM-201和AZD3514，前两者各自针对接受过不同疗法和处于不同阶段的前列腺患者目前已分别进展至三期临床试验阶段，非常有望在不久的将来获批而加入治疗行列。ARN-509具有与恩杂鲁胺非常相似的结构，目前的研究结果表明与恩杂鲁胺相比它具有更强的受体结合能力，相对需要服用的剂量较低，而具有更低的中枢神经系统渗透与致癫痫副作用，但正因为结构的过度类似性，针对恩杂鲁胺具有耐药性的F876L突变同样会对ARN-509产生耐药性。ODM-201及其体内代谢物ORM-15341具有更为新颖的化学结构，它的作用机理类似于二代拮抗剂，但对AR的亲和力甚至超过ARN-509和恩杂鲁胺。总结国内外AR拮抗剂的研究状况可以发现，开发靶向HBP位点且具有新型骨架结构、高亲和力和高选择性的新一代拮抗剂仍是研究的重点，随着人口老龄化问题的加剧，其存在着巨大的临床需求。靶向AR蛋白其他区域的非HBP拮抗剂，可以克服传统拮抗剂耐药性的缺陷，该方面研究仍存在非常大的临床空白；新型AR拮抗剂的药物开发任重而道远。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供具有雄激素受体拮抗活性的化合物，将其应用到雄激素受体拮抗剂、抗前列腺肿瘤药物的制备当中。本专利技术通过如下技术方案实现上述目的：本专利技术采用计算机辅助药物分子设计的手段来发现靶向雄激素受体的先导化合物，再对多个小分子化合物三维结构数据库进行基于分子对接的虚拟筛选，得到得分靠前的1000个化合物(能量越低，得分越靠前)。之后通过前列腺癌经典细胞株LNCaP的MTT细胞增殖实验、AR转录因子活性的抑制实验和采用试剂盒PolarScreenTMARCompetitorAssay,Green(ThermoFisherScientific)考察化合物与AR的配体结合域LBP的结合情况，最终筛得13个具有代表性的活性化合物，分别为：5-氨基-2-(萘-1-基)异吲哚-1,3-二酮，结构式如式(1)所示；N-(2-(1H-吲哚-1-基)乙基)-2-(1-(萘-1-甲基)-3-氧络哌嗪-2-基)乙酰胺，结构式如式(2)所示；N-(2-(1H-吲哚-1-基)乙基)-3-(2-((4-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-氧代吡咯-2-基)丙酰胺，结构式如式(3)所示；N-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-磺酰胺，结构式如式(4)所示；(E)-1-(((2-(苯并噻唑基-2-基)苯基)氨基)甲基)萘-2-醇，结构式如式(5)所示；乙基7-氯-4-((3-羟基苯基)氨基)-8-甲基喹啉-3-羧酸，结构式如式(6)所示；N-(6-(三氟甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-基)甲酰胺，结构式如式(7)所示；(E)-N’-((5-(3,4-二氯苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-邻甲苯胺乙酰肼，结构式如式(8)所示；2-(1,2-二氢苊-5-基)异吲哚-1,3-二酮，结构式如式(9)所示；2-氧-N-(4-(三氟甲基)苯基)-2,4,5,6-四氢-1H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-8-磺胺，结构式如式(10)所示；(R)-9((2-甲基二氢吲哚-1-基)磺酰基)-1,2,6,7-四氢吡啶[3,2,1-ij]喹啉-3(5氢)-酮，结构式如式(11)所示；2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-8-甲基-4H-苯并吡喃-4-酮，结本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式如式(1)～(13)所示的任一化合物或其可药用盐在制备雄激素受体拮抗剂中的应用，

【技术特征摘要】
1.结构式如式(1)～(13)所示的任一化合物或其可药用盐在制备雄激素受体拮抗剂中的应用，2.如权利要求1所述的任一化合物或其可药用盐在制备前列腺癌细胞增殖抑制剂中的应用。3.如权利要求1所述的任一化合物或其可药用盐在制备抗前列腺肿瘤药物中的应用。4.一种药物组合物，其特征在于，包含作为有效成分的如权利要求1所述的任一化合物或其可药用...

【专利技术属性】
技术研发人员：李丹，周文方，侯廷军，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33