本发明专利技术公开了用于治疗和预防正痘病毒感染和相关疾病的化合物、组合物和方法，具体地描述了使用二环、三环和四环的酰基酰肼衍生物和类似物以及包含其的药物组合物用于治疗或预防病毒感染和与其有关的疾病、特别是那些由正痘病毒引起的病毒感染和相关疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】用于治疗和预防正痘病毒感染和相关疾病的化合物、组合 物和方法 本申请为国际申请PCT/US2007/009751于2009年12月16日进入中国国家阶段、 申请号为200780053386. 0、专利技术名称为"用于治疗和预防正痘病毒感染和相关疾病的化合 物、组合物和方法"的分案申请。 本申请是2006年4月5日提交的美国申请No. 10/561，153的部分继续申请，该申 请要求了 2004年6月18日提交的国际专利申请No.PCT/2004/112718的优先权，该国际专 利申请要求了 2003年6月20日提交的美国临时申请No. 60/480, 182的优先权。所有的优 先权申请都以其全文并入本文作为参考用于所有的目的。
本文描述了二环、三环和四环酰基酰肼衍生物和类似物，以及包含其的组合物，用 于治疗或预防病毒感染和与其有关的疾病，特别是那些由正痘病毒引起的病毒感染和相关 疾病。
技术介绍
正痘属（正痘病毒（Orthopoxviridae))是痘病毒（Poxviridae)科和脊椎动物痘 病毒（Chordopoxivirinae)亚科的成员。该属由许多在人群和动物群中引起重大疾病的病 毒组成。在正痘属中的病毒包括牛痘（cowpox)、猴痘、牛痘（vaccinia)和天花（痘症），它 们都可以感染人。 痘症（天花）病毒具有特别的重要性。近来对使用天花病毒作为生物武器的担忧 强调了开发针对正痘病毒的小分子疗法的必要性。天花病毒具有高度的传染性并且在人类 中引起严重的疾病，导致高死亡率（Henderson等人，（1999)JAMA. 281:2127-2137)。另外， 有使用天花病毒作为生物武器的先例。在法国人和印第安人的战争期间（1754-1765)，为了 引发流行病，英国士兵向美洲印地安人分发痘症患者用过的毯子（Stern，E.W.和Stern，A. E. 1945.TheeffectofsmallpoxonthedestinyoftheAmerindian.Boston) 〇 所弓I起 的疾病爆发导致在一些印第安部落中的死亡率为50% (Stem，E.W.和Stern，A.E.)。近年 来，苏维埃政府发动一项计划，生产气雾化悬浮剂中强毒武器化形式的天花（Henderson，同 上）。更令人担忧的是，观测到已被开发出的重组形式的痘病毒在被接种的动物中具有引发 疾病的潜力（Jackson等人，（2001)J.Virol. ,75:1205-1210) 〇 天花疫苗计划在1972年终止；因此，许多个体不再对痘症感染免疫。即使接种过 的个体也不再受到完全的保护，特别是针对病毒的强毒株或重组株（Downie和McCarthy. (1958)JHyg. 56:479-487Jackson，同上）。因此，如果将天花病毒再次有意地或意外地引 入到人群中，死亡率将是高的。 天花病毒天然通过气雾化小滴传播到呼吸粘膜，在那里的淋巴组织中复制，产生 持续1-3天的无症状感染。病毒通过淋巴被散播到皮肤，在那里的小皮肤血管中进行复制， 并随后感染和使相邻的表皮细胞发生溶胞，产生皮肤病灶（Moss，B. (1990)Poxviridaeand TheirReplication, 2079-2111。在B.N.Fields和D.M.Knipe(编著），FieldsVirology中，RavenPress,Ltd.,NewYork)。两种疾病形式与天花病毒感染有关：重型天花，最常见的疾 病形式，其导致30%的死亡率，和轻型天花，其流行性较低，并且很少导致死亡（〈1%)。死 亡率是弥漫性血管内凝血、低血压和心血管虚脱的结果，其在罕见的出血型天花中可被凝 血缺陷加重（Moss，同上）。 近年来猴痘病毒的爆发加强了对开发针对正痘属中靶病毒的小分子疗法的需要。 猴痘在美国的出现代表了新兴的感染。猴痘和天花在人类引起类似的疾病，然而猴痘的死 亡率较低（1% )。 接种是目前用于预防正痘病毒疾病、特别是天花疾病的手段。使用牛痘病毒减毒 株开发了天花疫苗，其局部复制并在大于95%的接种个体中提供了针对天花病毒的保护性 免疫（Modlin(2001)MMWR(MorbMortWkIyRep)50:l-25)。与接种有关的不良事件频繁发 生（1:5000)，并且包括全身性牛痘和牛痘从接种部位发生不经意的转移。更严重的并发症 诸如脑炎的发生比率为1:300, 000,其通常是致命的（Modlin，同上）。不良事件的风险在免 疫受损个体中甚至更显著（Engler等人，（2002)JAllergyClinImmunol. 110:357-365) 〇 因此，接种对于罹患AIDS或过敏性皮肤病的人而言是禁忌的（Engler等人）。尽管保护性 免疫持续多年，但是牛痘接种的抗体响应在接种后10到15年显著降低（Downie，同上）。另 外，接种对重组形式的正痘病毒可能没有保护性。最近的研宄表明，表达IL-4的重组形式 鼠痘病毒导致接种小鼠死亡（Jackson，同上）。鉴于该副作用与接种、免疫受损个体的禁忌 症和不能抵御重组病毒株有关，需要更好的预防法和/或新的疗法治疗痘症病毒感染。 已使用牛痘病毒免疫球蛋白（VIG)治疗接种后的并发症。VIG是从接受牛痘病毒 疫苗的个体中得到的血浆免疫球蛋白级分的等渗无菌溶液。其用于治疗牛痘性湿瘆和一些 形式的进行性牛痘。因为该产品可用量有限并且难以获得，因此其不能用于大规模天花爆 发事件的治疗（Modlin，同上）。 西多福韦（)是被批准 用于治疗AIDS患者的CMV视网膜炎的核苷类似物。西多福韦已显示出具有对抗许多包含 DNA的病毒的体外活性，包括腺病毒、疱瘆病毒、嗜肝DNA病毒、多瘤病毒、乳头状瘤病毒和 正痘病毒（Branson等人，（1990)Adv.Exp.Med.Biol. 278:277-83;DeClercq等人，（1987) AntiviralRes. 8:261-272;deOliveira等人，（1996)AntiviralRes. 31:165-172;Snoeck 等人，（2001)ClinInfect.Dis. 33:597-602)。西多福韦还被发现抑制真正的天花病毒复制 (Smee等人，（2002)Antimicrob.AgentsChemother. 46:1329-1335) 〇 然而，西多福韦给药涉及许多问题。西多福韦的生物利用度差，并且必需静脉给药 (Laezari等人，（1997)Ann.Intern.Med126:257-263)。另外，西多福韦在静脉给药时产生 剂量限制性肾毒性（Lalezari等人）。另外，已经注意到多种病毒具有西多福韦耐药性。西 多福韦耐药性牛痘、猴痘、牛痘和骆驼痘病毒变种已在实验室中通过在药物存在件下进行 反复传代而被分离出来（Smee，同上）。西多福韦耐药性代表了这一化合物用于治疗正痘病 毒复制的严重限制。因此，生物利用度差、需要静脉给药和耐药性病毒的流行，都强调了对 开发用于治疗正痘病毒感染的另外的和可供选择的疗法的需要。 除了病毒聚合酶抑制剂诸如西多福韦之外，还已经报道了许多其它的化合物 抑制正痘病毒复制（DeCle本文档来自技高网...
【技术保护点】
治疗有效量的下式化合物或其药学可接受的盐用于制备在患有或易感由正痘病毒引起的感染的活宿主中治疗或预防所述感染的药物的应用：其中：R1和R2代表独立地选自氢和烷基的基团；R3和R4代表独立地选自氢和烷基的基团；或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成选自以下的环状结构：其中R7，R8，R9，R10，R11和R12代表独立地选自氢和烷基的基团；R5代表选自氢和烷基的基团；R6代表选自以下的基团：直链或支链的烷基，环烷基，环烷基烷基，烯基，炔基，环烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、1,2,3‑恶二唑基、1,2,3‑三唑基和四唑基；取代或未取代的芳基烷基，和取代或未取代的杂芳基烷基，其中杂芳基选自吡啶和噻吩；M选自：其中R13，R14，R15和R16独立地选自氢和烷基；所述芳基的取代基和所述芳基烷基的取代基是一个或多个独立地选自以下的基团：直链或支链的烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺和巯基；所述杂芳基的取代基和所述杂芳基烷基的取代基是一个或多个独立地选自以下的基团：直链或支链的烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤素，多氟烷基，多氟烷氧基，羧基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，脒基，甲酰胺，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，磺酰胺和巯基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·乔丹，托阿斯·R·贝雷，苏珊·R·里皮，戴冬成，
申请(专利权)人：西佳技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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