治疗或预防病毒感染及其所致疾病的方法技术

治疗和预防病毒感染及其所致疾病的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗或预防病毒感染及其所致疾病、特别是由黄病毒科病毒引起的病毒感染及其所致疾病的方法。
技术介绍
黄病毒科由三个属和通常未指定到具体属的7种病毒组成。肝炎病毒属包括丙型肝炎病毒(HCV)。病毒例如GB病毒-A和类似于GB病毒-A的介质、GB病毒-B和GBV-C或G型肝炎病毒虽然目前没有正式归类为肝炎病毒属，但是它们与HCV紧密相关，并代表着黄病毒科当中未指定到属的成员。还属于黄病毒科的有瘟病毒属，包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、边界病病毒和经典的猪热病毒，和黄病毒属，包括例如登革热病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒、和蜱传脑炎病毒。黄病毒科病毒在人和动物群体中引起严重疾病。HCV是全球人类肝炎的主要病因。世界健康组织估计，目前在全世界范围内有一亿七千万人感染有该病毒。大多数感染变得持久，并且约60％感染者发展成慢性肝病。慢性HCV感染可导致发展成肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭。在美国是使用干扰素或者联合使用干扰素与利巴韦林来治疗HCV引起的肝炎。在某些患者中这些治疗改善了血清酶反应。余下的患者对这些治疗没有反应。就对于这些治疗有反应的患者而言，仅在小部分患者中观察到了持续的临床改善；大多数患者在停止治疗后复发。因此，治疗慢性丙肝的有效性是不定的，并且其治愈比例很低。此外，治疗经常伴有严重的副作用。驯养家畜的瘟病毒感染在全球范围内引起了严重的经济损失。瘟病毒引起多种临床表现，包括流产、形成畸形、呼吸困难、慢性消耗病、免疫系统机能障碍、和易感染其它病毒和细菌。一些BVDV菌株引起急性致死性疾病。BVDV还在胎儿中建立了持久感染。当出生后，这些持久感染(PI)的动物一生都保持病毒感染并成为连续的病毒贮主。PI动物经常死于致命的粘膜性疾病。黄病毒是人的重要病原体，并且也在全球范围内流行。至少有38种导致人类疾病的黄病毒，包括登革热病毒、黄热病病毒和日本脑炎病毒。黄病毒引起多种急性发热性疾病、脑炎和出血性疾病。目前没有任何治疗或预防黄病毒感染的抗病毒药物。很明显，需要治疗和预防由黄病毒科病毒引起的感染和疾病的新手段。至于诊断、控制、预防和治疗病毒感染及其所致疾病的途径，经常期望鉴定出可在这些途径中利用的病毒特异性功能。特别是，病毒编码多肽的酶活性是相当有用的。这些病毒特异性组分经常是病毒复制所必需的，并且可以作为抗病毒药物开发策略的合适的靶目标物。在许多RNA病毒生命周期中起关键作用的其中一种这样的靶目标物是病毒编码的依赖于RNA的RNA聚合酶(RdRp)蛋白。至于黄病毒科病毒，对于肝炎病毒和瘟病毒该蛋白称为NS5B，对于黄病毒该蛋白称为NS5(统称为NS5)。RdRp蛋白是病毒复制酶复合物的关键组分，该复合物使得病毒能够复制其RNA基因组并生成后代病毒。RNA病毒的RdRp是开发抗病毒药物的有吸引力的靶目标物。专利技术简述本专利技术提供了在感染病毒的活宿主中治疗病毒感染以及由该感染所引起的疾病的方法，包括给所述宿主施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其前体、以及它们的异构体和可药用盐 其中X代表选自S、O、或NRa的部分，Ra是氢或具有1-5个碳原子的烷基；R1代表基团，其选自未取代或取代的杂环基、未取代或取代的二环部分、未取代或取代的苯基(C6H5)、未取代或取代的联苯基(C6H5-C5H4)、其中n是1-5的整数的未取代或取代的ω-苯基链烯基(C6H5(CH=CH)n)例如2-苯基乙烯基、其中p是1-5的整数的未取代或取代的ω-苯基链炔基(C6H5(C≡C)p)、或具有1-5个碳原子的未取代或取代的直链或支链烷基，所述杂环基选自呋喃、噻吩、噁唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、吡唑、三唑、哒嗪、1,3-氧硫杂环戊烷、噻唑、噻二唑、嘧唑、吡咯、四唑和三嗪，所述二环部分选自苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、苯并噁唑、苯并吡咯、异吲哚、苯并吡唑、喹啉、异喹啉、1,2-苯并二嗪、1,3-苯并二嗪、1,2,3-苯并三唑、苯并噻唑、苯并嘧唑、1,2,3-苯并三嗪、和1,2,4-苯并三嗪，所述杂环基和二环部分上的取代基选自具有1-5个碳原子的烷基、卤素、烷氧基、羟基、硝基、或未取代或取代的苯基；R2和R3独立地代表氢、未取代或取代的苯基、或-(CH2)qCOOH，其中q是1-5的整数，并且R2和R3当中至少有一个是氢；苯基上的取代基、联苯基上的取代基、ω-苯基链烯基上的取代基、和ω-苯基链炔基上的取代基是至少一个选自下述基团的取代基卤素、硝基、羧基、羟基、具有1-5个碳原子的烷基、三氟甲基、烷氧基、酰氧基(acylocy)、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基、烷氧羰基、硫羟基、烷硫基、烷基亚磺酰基、和烷基磺酰基；所述烷基上的取代基是至少一个选自下述基团的取代基羧基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基或烷硫基。在上述式Ⅰ化合物中，杂环基、二环部分、苯基、联苯基等上的取代基还可以是全卤代烷基、二卤代烷基、一卤代烷基，并且杂环基和二环部分还可以被硫羟基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基取代。上述化合物还可用于在易感染的宿主中预防病毒感染以及由该感染所引起的疾病，包括给所述宿主施用预防有效量的上述化合物或其前体。专利技术详述在本专利技术方法中使用的化合物可依据下述一般合成方案(除了别的方法以外)由已知原料方便地制得。 下面举例说明可用于实施本专利技术的具体抗病毒化合物的制备。在实施上述一般合成方案的过程中，将适当的醛与巴比土酸或2-硫代巴比土酸在二甲基甲酰胺(DMF)与乙酸的混合物中于80℃反应或者在DMF与盐酸的混合物中于室温反应。或者，可使用在乙醇中的哌啶作为反应介质来进行该反应。醛原料或例如可通过还原转化成醛的酸是从不同商业渠道(例如Sigma,St.Louis,MO)获得的。用于实施本专利技术的其它化合物可通过在上述反应方案中替换适当原料而以类似方式制得。体外试验已经证实了本专利技术化合物作为抗病毒剂的有用性。抗病毒活性是通过在关于RNA合成的酶学分析中测定化合物抗病毒RdRp的抑制活性而确定的。上述式Ⅰ化合物的所有可能异构体都在本专利技术范围内。这些异构体的代表性实例包括但不限于顺式和反式异构体。本文所用术语“烷基”是指具有1-5个碳原子的脂族烃基。同样，组合使用以命名取代基例如烷氧基、烷基氨基等的术语“烷基”或其任意变型也是指具有1-5个碳原子的脂族烃基。本文所用术语“氨基甲酰基”是指式-C(=O)-NR″R所示基团或取代基，其中R″和R代表氢或烷基。本文所用术语“磺酰氨基”是指式-SO2NR″R或-NR″-SO2R所示基团，其中R″和R定义同上。特别适用于实施本专利技术的是包括异构形式在内的式Ⅱ化合物、及其异构体和可药用盐 其中Y和Z可以是氢、卤素、硝基、羧基、羟基、烷氧基、具有1-5个碳原子的烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、酰氧基、氰基、磺酰氨基、氨基甲酰基、烷氧羰基、硫羟基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，W可以是-O-、-S-、或-N(Rb)-,Rb是氢或具有1-5个碳原子的烷基，X定义同上。上述式Ⅰ和Ⅱ化合物及其可药用盐显现出抗病毒活性。本专利技术方法能特别有效地抗黄病毒科病毒，并可用于在活宿主中治疗和/或预防由这些病毒引起的感染和疾病。上述化合物或其前体(例如前药)及其本文档来自技高网...

【技术保护点】
在感染至少一种黄病毒科病毒的活宿主中治疗所述感染以及由该感染所引起的疾病的方法，所述方法包括给所述宿主施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其前体、以及它们的异构体和可药用盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｘ代表选自Ｓ、Ｏ、或Ｎ（Ｒ↓［ａ］）的部分，Ｒ↓ ［ａ］是氢或具有１－５个碳原子的烷基；Ｒ↓［１］代表基团，其选自：未取代或取代的杂环基、未取代或取代的二环部分、未取代或取代的苯基（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］）、未取代或取代的联苯基（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］－Ｃ↓［５］Ｈ↓［４］）、其中ｎ是１－ ５的整数的未取代或取代的ω－苯基链烯基（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］（ＣＨ＝ＣＨ）↓［ｎ］）、其中ｐ是１－５的整数的未取代或取代的ω－苯基链炔基（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］（Ｃ≡Ｃ）↓［ｐ］）、或具有１－５个碳原子的未取代或取代的直链或支链烷基，所述杂环基选自呋喃、噻吩、＊唑、＊二唑、吡啶、嘧啶、吡唑、三唑、哒嗪、１，３－氧硫杂环戊烷、噻唑、噻二唑、嘧唑、吡咯、四唑和三嗪，所述二环部分选自苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、苯并＊唑、苯并吡咯、异吲哚、苯并吡唑、喹啉、异喹啉、１，２－苯并二嗪、１，３－苯并二嗪、１，２，３－苯并三唑、苯并噻唑、苯并嘧唑、１，２，３－苯并三嗪、和１，２，４－苯并三嗪，所述杂环基和二环部分上的取代基选自具有１－５个碳原子的烷基、卤素、烷氧基、羟基、硝基、全卤代烷基、二卤代烷基、一卤代烷基、硫羟基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、或未取代或取代的苯基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地代表氢、未取代或取代的苯基、或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＣＯＯＨ，其中ｑ是１－５的整数，并且Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］当中至少有一个是氢；苯基上 的取代基、联苯基上的取代基、ω－苯基链烯基上的取代基、和ω－苯基链炔基上的取代基是至少一个选自下述基团的取代基：卤素、硝基、羧基、羟基、具有１－５个碳原子的烷基、全卤代烷基、二卤代烷基、一卤代烷基、烷氧基、酰氧基（ａｃｙｌｏｃｙ）、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基、烷氧羰基、硫羟基、烷硫基、烷基亚磺酰基、和烷基磺酰基；所述烷基上的取代基是至少一个选自下述基团的取代基：羧基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基或烷硫基。...

【技术特征摘要】
US 1998-9-4 60/099,1461．在感染至少一种黄病毒科病毒的活宿主中治疗所述感染以及由该感染所引起的疾病的方法，所述方法包括给所述宿主施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其前体、以及它们的异构体和可药用盐 其中X代表选自S、O、或N(Ra)的部分，Ra是氢或具有1-5个碳原子的烷基；R1代表基团，其选自未取代或取代的杂环基、未取代或取代的二环部分、未取代或取代的苯基(C6H5)、未取代或取代的联苯基(C6H5-C5H4)、其中n是1-5的整数的未取代或取代的ω-苯基链烯基(C6H5(CH=CH)n)、其中p是1-5的整数的未取代或取代的ω-苯基链炔基(C6H5(C≡C)p)、或具有1-5个碳原子的未取代或取代的直链或支链烷基，所述杂环基选自呋喃、噻吩、噁唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、吡唑、三唑、哒嗪、1,3-氧硫杂环戊烷、噻唑、噻二唑、嘧唑、吡咯、四唑和三嗪，所述二环部分选自苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、苯并噁唑、苯并吡咯、异吲哚、苯并吡唑、喹啉、异喹啉、1,2-苯并二嗪、1,3-苯并二嗪、1,2,3-苯并三唑、苯并噻唑、苯并嘧唑、1,2,3-苯并三嗪、和1,2,4-苯并三嗪，所述杂环基和二环部分上的取代基选自具有1-5个碳原子的烷基、卤素、烷氧基、羟基、硝基、全卤代烷基、二卤代烷基、一卤代烷基、硫羟基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、或未取代或取代的苯基；R2和R3独立地代表氢、未取代或取代的苯基、或-(CH2)qCOOH，其中q是1-5的整数，并且R2和R3当中至少有一个是氢；苯基上的取代基、联苯基上的取代基、ω-苯基链烯基上的取代基、和ω-苯基链炔基上的取代基是至少一个选自下述基团的取代基卤素、硝基、羧基、羟基、具有1-5个碳原子的烷基、全卤代烷基、二卤代烷基、一卤代烷基、烷氧基、酰氧基(acylocy)、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基、烷氧羰基、硫羟基、烷硫基、烷基亚磺酰基、和烷基磺酰基；所述烷基上的取代基是至少一个选自下述基团的取代基羧基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基或烷硫基。2．权利要求1的方法，其中所述化合物是以含有约0.001-约120mg所述化合物/kg患者体重/天的单位剂量施用的。3．权利要求2的方法，其中所述单位剂量包含可药用载体。4．权利要求3的方法，其中所述化合物的前体是以前药形式施用的。5．权利要求1的方法，其中所述化合物或所述化合物的前体是与至少一种选自干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、免疫球蛋白、免疫调节剂、保肝剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒剂、或抗感染剂的补充活性剂联合施用的。6．权利要求5的方法，其中所述化合物或所述化合物的前体与所述至少一种补充活性剂是同时施用的。7．权利要求1的方法，其中所述给药途径选自口服给药、直肠给药、非胃肠道给药、脑池内给药、阴道内给...

【专利技术属性】
技术研发人员：TR拜利，DC扬，
申请(专利权)人：维洛药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]